Ziyosfera

Carbamazepine

Cарбамазепиннинг кимёвий формуласи

Карбамазепин — антиэпилептик дори ва карбоксамид ҳосилалари гуруҳидан нормотимик воситасидир. Асосан катта тутқаноқ (тоник-клоник эпилептик тутқаноқлар) ва фокал психомотор эпилепсия учун антиконвулсант сифатида ишлатилади. Ўртача даражада у нормотимик таъсирга эга. Карбамазепиннинг таъсир қилиш механизми тўлиқ тушунилмаган, аммо умуман олганда, у ҳидантоин ҳосилалари гуруҳининг антиэпилептик препаратлари (фенитоин) билан ўхшашликларга эга.

Карбамазепин ҳаётий ва муҳим дорилар рўйхатига киритилган[1]. Анатомик ва терапевтик таснифда Н03АФ01 коди остида рўйхатга олингандир.

Хусусиятлари ва синтези

Жисмоний хусусиятларига кўра, карбамазепин оқ кристалл кукун бўлиб, сувда деярли эримайди (25 °C ҳароратда 18 мг / л), этанол, пропилен гликол, асетон ва бошқа органик эритувчиларда эрийди. Эриш нуқтаси 190,2 ° С. Структуравий жиҳатдан, карбамазепин трисиклик антидепрессантларга яқинлиги (масалан, имипрамин билан тизимли ўхшашлик мавжуд) аниқланган. Тайёр дозалаш шаклларида карбамазепин дигидрат шаклида тақдим этилиши мумкин. Карбамазепиннинг синтези:

Тарихи

Карбамазепин 1953-йилда кимёгар Валтер Шиндлер томонидан Базелда (Швейсария) кашф этилган[2]. 1960-йилда Шиндлер ушбу препаратни синтез қилиш усулини ишлаб чиқди, кейинчалик антиэпилептик хусусиятлари аниқланди. 1962-йилда карбамазепин тригеминал невралгияни даволаш учун бозорда биринчи дори воситаси бўлди 1965-йилдан бери Буюк Британияда антиконвулсант сифатида ишлатилган ва 1974-йилда АҚШда тасдиқланган. 1971-йилда доктор Такезаки ва Ханаока биринчи марта антипсиҳотикларга чидамли беморларда маник эпизодларни даволашда карбамазепинни қўллашди (ўша пайтда литий Японияда мавжуд эмас эди). Доктор Окума, мустақил иш, худди шу мақсадларда препаратни муваффақиятли қўллаган. Ушбу иккита тадқиқот препаратнинг антиэпилептик хусусиятларини ҳам, тажовузни бостириш учун хусусиятларини ҳам қайд этди. Шу сабабли, 1970-йилларда карбамазепин биполяр касалликларни даволаш учун ҳам қўллана бошланди[3]. Россияда карбамазепин дори сифатида биринчи марта 1997-йил май ойида 97/167/1 рақами остида рўйхатга олинган ва ҳозир фармацевтика бозорида турли хил савдо номлари остида, шунингдек, генериклар шаклида ҳам кенг тарқалган.

Фармакология

Фармакодинамикаси

Карбамазепиннинг фармакологик таъсир механизми тўлиқ тушунилмаган. Асосий версиялардан бирига кўра, бу марказий асаб тизимининг нейронлари мембраналарида натрий каналларини блокировка қилиш билан боғлиқ бўлиб, бу нерв ҳужайраларига ҳаракат потенциалини яратишга имкон беради. Шу билан бирга, карбамазепин, эҳтимол, секин натрий каналлари билан боғлиқ бўлган рецепторлари билан ўзаро таъсир қилади ва шу билан бирга уларнинг фаоллашувини блоклайди. Фаоллаштириш учун мавжуд бўлган натрий каналлари сонининг камайиши (препаратнинг терапевтик концентрацияси ўзаро таъсирдан каналларнинг ярмини олиб ташлайди) нейронларнинг қўзғалувчанлик чегарасини оширади[4]. Шундай қилиб, карбамазепин импулсларнинг синаптик ўтказувчанлигини пасайтиради ва нейронларнинг кетма-кет чиқишини олдини олади, шу билан конвулсив чегарани оширади ва эпилептик тутилиш ривожланиш хавфини камайтиради. Дифенилгидантоин шунга ўхшаш таъсир механизмига эга, гарчи карбамазепин каналларга янада аниқ таъсир кўрсатади. Карбамазепиннинг таъсири хлорид каналларининг ўтказувчанлигини ошириш билан ҳам боғлиқ бўлиши мумкин, бу ушбу каналлар билан боғлиқ бўлган а1, б2, г2 ГАБА <суб ид="мwҚг">А</суб> рецепторларининг суббирликларига қисқа муддатли таъсирида ифодаланади. Худди шу, аниқроқ бўлса-да, таъсир механизми фенитоинга эга[5]. Карбамазепиннинг антиконвулсант таъсирини аниқлайдиган бошқа мумкин бўлган таъсир усуллари ҳам таклиф қилинган: глутамат қўзғатувчи нейротрансмиттернинг чиқарилишининг пасайиши, калий каналларининг ўтказувчанлигини ошириш ёки кучланишга боғлиқ калций каналларининг модуляцияси[6].

Фармакокинетика

Карбамазепин жигарга кириб, жигар микросомал ферменти тизимининг CЙП3А4 экспрессиясини қўзғатади, бу эса, ўз навбатида, карбамазепинни метаболизация қилади[7]. Карбамазепин билан терапия бошлангандан сўнг, унинг концентрацияси прогноз қилинади (яримпарчаланиш даврига тўғри келади) ва ҳар бир бемор учун индивидуалдир. Бироқ, жигар тўқималарида этарли миқдорда карбамазепин пайдо бўлгандан сўнг, CЙП3А4 фаоллиги ошади, бу препаратнинг клиренсини тезлаштиради ва яримпарчаланиш даврини қисқартиради. Автоиндуксия кейинги дозани ошириш билан давом этади, лекин одатда парваришлаш дозасидан кейин 5 дан 7 кунгача пасаяди. Барқарор антиконвулсан таъсирга эришиш учун дозани ҳар 1-2 ҳафтада 200 мг га ошириш керак бўлади. Карбамазепиннинг барқарор концентрацияси одатда терапия бошланганидан кейин 2-3 ҳафта ичида тўпланади[8]. Генетик полиморфизми бўлган беморларда карбамазепиннинг метаболизми ўзгаради, масалан, СCН1А ИВС5-91Г>А ва ЭПҲХ1 c.337Т>C аллелининг ташувчилари карбамазепиннинг юқори дозаларини талаб қилади. Бундан ташқари, карбамазепиннинг кўп дозали консентрацияли регрессия моделлари ҳам СCН1А, ЭПҲХ1 ва УГТ2Б7 генларидаги генетик вариантлар доза консентрацияси[9] билан ўзаро таъсир қилишини кўрсатди.

Қўлланилиши

Карбамазепин қўлланади: •психомотор эпилепсия, •оғир тутқаноқлар, •аралаш шакллар (асосан, психомотор намоён бўлган катта тутилишларнинг комбинацияси билан), •маҳаллий шакллар (шикастланишдан кейинги ва пост-энсефалитик келиб чиқиши). •Кичкина тутқаноққа карбамазепин етарли даражада самарали эмас[10]. •Спиртли ичимликларни олиб ташлаш синдромида (касалхона шароитида), юз мушакларининг спазмларида, тригеминал невралгияда, глоссофарингеал невралгияда, •диабетик нейропатияда оғриқ синдромида, •полиурияда

Карбамазепин ҳам руҳий ҳолатни даволашда қўлланади[11]. Мавжуд маълумотларга кўра, препарат маник-депрессив касалликларда самарали бўлиб, унинг таъсири депрессияга қараганда маник синдромда кўпроқ намоён бўлади. Шу билан бирга, у депрессия ҳужумларига нисбатан профилактик таъсир кўрсатади. Баъзи ҳолларда карбамазепин литюм препаратларига қараганда самаралироқ ва камроқ токсикдир. Литюм билан бирлашганда, нейротоксик ён таъсир кучайиши мумкин[12]. 2010-йилларда карбамазепиннинг фронтотемпорал деменсияда ноаниқ ва номақбул жинсий хулқ-атворни даволашда самарадорлиги бўйича тадқиқотлар олиб борилди[13].

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

•юрак ўтказувчанлиги бузилган ҳолатларда,

•жигар шикастланиши,

•карбамазепинга юқори сезувчанлик бўлганда.

Ҳомиладорлик пайтида препаратни буюриш тавсия этилмайди.

Ножўя таъсири

•Гиперҳидроз,

•икки томонлама кўриш,

гиперсомния,

•ступор,

•жиғилдон қайнаши,

•метеоризм

•Трофик яра

Баъзи ҳолларда иштаҳани йўқотиш, кўнгил айниши, камдан-кам ҳолларда – қусиш, бош оғриғи, уйқучанлик, атаксия, турар жойнинг бузилиши мумкин. Ён таъсирларнинг камайиши ёки йўқолиши препаратни вақтинча тўхтатганда ёки дозани камайтирганда содир бўлади. Шунингдек, аллергик реаксиялар, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гепатит, тери реаксиялари, эксфолиатив дерматит ҳақида далиллар мавжуд. Бу реаксиялар юзага келганда, препарат тўхтатилади. Карбамазепин билан даволанган эпилептик беморларда, руҳий касалликлар эҳтимолини ҳисобга олиш керак.

Карбамазепин билан даволаш пайтида қон таркибини мунтазам равишда кузатиб бориш керак. Карбамазепин 33-50% гача бўлган зарарли ниҳоят таъсирларни келтириб чиқаради, гарчи бу ножўя таъсирларнинг аксарияти енгил, вақтинчалик ва қайтарилмас бўлса ҳам. Карбамазепиннинг гипонатремияси яхши тавсифланган ён таъсир бўлиб, карбамазепиннинг бошқа ножўя таъсирларининг сабаби бўлиши мумкин. Кўпгина клиник тадкикотларда ёш, карбамазепиннинг дозаси (даражаси), полифармация ва карбамазепин дозаси (даражаси) ва полифармация (лекин ёш эмас) каби мумкин бўлган хавф омиллари ҳипонатреми учун предиспозиция қилувчи хавф омиллари сифатида аниқланган. Карбамазепиннинг антидиуретик таъсирининг механизми ҳали аниқ эмас. Энг мумкин бўлган механизм осморесепторнинг сезгирлиги ёки белгиланган нуқтасини ўзгартиришни ўз ичига олади. Карбамазепин ёғлар, углеводлар ва оқсилларнинг ўсиши ва сўрилиши жараёни учун катта аҳамиятга эга бўлган биотиннинг (Ҳ витамини) ошқозон-ичак трактида сўрилишига тўсқинлик қилади. Организмда биотин етишмаслиги хавфли асоратларга, хусусан, неврологик касалликларга, баъзан эса ўлимга ҳам олиб келиши мумкин[14].

Бошқа дорилар билан ўзаро таъсири

Карбамазепин бошқа антиэпилептик препаратлар билан биргаликда берилиши мумкин. Ён таъсирининг кучайиши эҳтимоли туфайли карбамазепинни қайтарилмас моноамин оксидаз инҳибиторлари (ниаламид ва бошқалар) билан бир вақтда буюрманг[15]. Карбамазепин моноамин оксидаз инҳибитöрлери билан биргаликда хавфли гиперстимуляцияга олиб келади. Трисиклик антидепрессантлар билан биргаликда мапротилин, чалкашлик, психоз мумкин[14] :388.

Фенобарбитал ва гексамидин карбамазепиннинг антиэпилептик фаоллигини сусайтиради. Пропоксифенни карбамазепин билан рақобатбардош қўллаш карбамазепиннинг метаболизмини секинлаштириши мумкин, бунинг натижасида қонда иккинчисининг концентрацияси ва токсиклиги кучаяди[16]. Карбамазепин метаболизмининг секинлашиши, унинг қондаги концентрациясининг ошиши ва токсикликнинг ошиши калций антагонистлари, симетидин, кларитромицинни қўллаш билан ҳам қайд этилади. Бензодиазепинлар карбамазепин таъсирини кучайтиради, сисаприд унинг таъсирини камайтиради[14] :387—388. Карбамазепин антитромботик воситалар, глюкокортикоидлар, гормонал контрацептивлар, доксисиклин, итраконазол, клоназепам, кортизон, мебендазол, примидон, юрак гликозидлари :387—388 қуинидин, эстрогенларнинг таъсирини камайтиради[14]. Карбамазепиннинг асетазоламид билан комбинацияси остеогенезнинг бузилиши хавфини оширади, изониазид билан биргаликда жигар шикастланиши хавфини оширади. Фенотиазин ҳосилалари, пимозид билан комбинацияси CНС депрессиясининг кучайишига олиб келади, конвулсив чегарани пасайтиради[14] :387—388.

Дозалаш режими

Асосий доза

Ичкарига -оғиз орқали (овқатланиш пайтида) ёки катталар учун овқатдан кейин, кунига 2-3 марта 0,1 г (1/2 таблетка) дан бошлаб, дозани аста-секин кунига 0,4-1,2 г (2-6 таблетка) га оширилади. Болалар учун ўртача суткалик доза 1 кг тана вазнига 20 мг, яъни ўртача 1 ёшгача, кунига 0,1 дан 0,2 г гача; 1 йилдан 5 йилгача 0,2-0,4 г; 5 ёшдан 10 ёшгача – 0,4-0,6 г; 10 ёшдан 15 ёшгача – кунига 0,6-1 г.

Гиперкинезия билан

Баъзи ҳолларда турли хил гиперкинезли беморларда препаратнинг самарадорлиги тўғрисида далиллар мавжуд. 0,1 г бошланғич доза аста-секин (4-5 кундан кейин) кунига 0,4-1,2 г гача оширилади. 1-4 ҳафтадан кейин. доза кунига 0,1-0,2 г гача камайтирилади, кейин бир хил дозалар ҳар куни ёки ҳар куни 1-2 ҳафта давомида буюрилади.

Тригеминал невралгия учун

Карбамазепин тригеминал невралгия учун кунига 2 марта 0,1 г дан бошлаб буюрилади, кейин дозани кунига 0,1 г га, керак бўлганда 0,6-0,8 г гача (3-4 дозада) оширилади. Таъсир одатда даволаниш бошланганидан 1-3 кун ўтгач содир бўлади. Оғриқ йўқолганидан кейин доза аста-секин камайтирилади (кунига 0,2-0,1 г гача). Препаратни узоқ вақт давомида буюрилади; Агар препарат муддатидан олдин тўхтатилса, оғриқ қайталаниши мумкин. Ҳозирги вақтда карбамазепин ушбу патология учун энг самарали дорилардан бири ҳисобланади.

Карбамазепин ва тутқаноқлар

Қисман ва иккиламчи умумий эпилептик тутқаноқли 480 беморда тадқиқот ўтказилди. Беморлар тасодифий равишда 1-5 йил давомида карбамазепин ёки валпроат қабул қиладиган гуруҳларга ажратилди. Умумий эпилептик тутқаноқларни даволашда иккала дорининг самарадорлиги деярли бир хил эда қисман мураккаб ан қаноқушларни даволашда карбамазепин валпроатдан кўра самаралироқ бўлган беш параметрдан тўрттасида баҳоланган:

  • Тутқаноқларнинг умумий сонига кўра
  • Ойлик тутилишлар сони
  • Ремиссия даврининг давомийлиги
  • Тутқаноқларнинг интенсивлиги.

Бу карбамазепин ва валпроат иккиламчи умумий эпилептик тутқаноқларни даволашда бир хил самарадорлик билан ишлатилиши мумкин деган хулосага келинди, аммо карбамазепин қисман мураккаб тутқаноқларда самаралироқ эканлиги тасдиқланди.

Карбамазепин ва биполяр бузилиш

2022 нафар бемор иштирокида ўтказилган галоперидолнинг ўткир маник ҳолатни бартараф этишга таъсирини ўрганувчи тадқиқотларда галоперидол, рисперидон, оланзапин, карбамазепин ва валпроатнинг самарадорлигида алоҳида фарқлар йўқлигини кўрсатиш мумкин эди. Аммо, галоперидолни қўллаш билан, ҳаракат бузилишлари кўпроқ учрагани ҳам тадқиқотлар кўрсатди[17].

Карбамазепин ва тригеминал невралгиядаги триггер зона

Карбамазепиннинг самарадорлиги ва тригеминал невралгия диагностикаси учун қўзғатувчи зонанинг мавжудлиги ўртасидаги боғлиқликни ўрганиш учун карбамазепин тригеминал невралгияга шубҳа қилинган 61 беморга юборилган. Барча беморлар магнит-резонанс томография ёки компютер томография қилинди. Якуний ташхисни оғиз ва юз-жағ жарроҳи ва нейрохирург қўйди. 61 беморнинг 50 нафарига тригеминал невралгия ва 6 нафарига атипик юз оғриғи аниқ ташхис қўйилган. Карбамазепин тригеминал невралгия билан оғриган 50 беморнинг 45 тасида (90%) ва бошқа касалликларга чалинган 11 беморнинг 5 тасида (45%) аналжезик сифатида самарали бўлган. Бироқ, карбамазепин тригеминал невралгия бўлмаган айрим беморларнинг оғриғини энгиллаштирди. Муайян тетик зонаси бўлган 31 беморнинг 30 тасида (97%) ва тетик зонаси бўлмаган 30 бемордан 20 тасида (67%) тригеминал невралгия ташхиси қўйилган, шундан хулосага кўра карбамазепиннинг самарадорлиги тригеминал невралгиянинг иккиламчи кўрсаткичидир ва маълум бир тетик зонаси зонасининг мавжудлиги кучли кўрсаткичдир[18].

Дорининг шакллари

2012-йилдан бошлаб Россия фармацевтика бозорида карбамазепиннинг турли хил савдо белгилари мавжуд: Сун Пҳармаcеутиcал Индустриэс томонидан Зептол (Ҳиндистон), Новартис томонидан Тегретол (Франсия), Финлепсин Плива (Полша), шунингдек Россия, Канадада ишлаб чиқарилган кўплаб генериклар,Ҳиндистон ва Хитой нархлари кенг. Асосан, карбамазепин 200 мг таблетка шаклида мавжуд (Тегретол 400 мг планшетларда ҳам мавжуд). Бундан ташқари, Новартис фармацевтика компанияси педиатрик фойдаланиш учун 100 мг/5 мл (бир хил товар номи остида) сироп шаклида карбамазепин ишлаб чиқаради[6]. Бир қатор ишлаб чиқарувчилар карбамазепиннинг модификацияланган формулаларини ишлаб чиқардилар- 200 ва 400 мг таблетки пролонгированного действия[эн] (ретард). Юқоридаги ишлаб чиқарувчиларнинг „Зептол“, „Тегретол CР“ ва „Финлепсин ретард“ савдо белгиларидан ташқари, ушбу лекформ Россиянинг „Акрикҳин ҲПC“ ОАЖ корхонаси томонидан „Карбалепсин ретард“ номи билан ишлаб чиқарилади. Узоқ муддатли шаклнинг муҳим афзаллиги – кунига 1-2 марта (одатда кечаси бир марта) олиш имконияти. Баъзи беморларда ретард таблеткаларига ўтишда дозани тўғирлаш талаб қилиниши мумкин, гарчи одатда дозани оширишнинг ҳожати йўқ. Ўзгартирилган дозалаш шаклларини ишлаб чиқувчилар шуни кўрсатадиларки, узоқ муддатли дозалаш шакли қондаги карбамазепиннинг „чўққилари“ ва „чўққилари“сиз барқарор концентрациясини таъминлайди, бу уларнинг маълумотларига кўра, ҳатто терапия самарадорлигини оширишга имкон беради. нисбатан паст дозаларни қўллаш, шунингдек, препаратнинг плазма концентрацияси даражасининг кескин ошиши билан боғлиқ асоратларнинг частотаси ва оғирлигини камайтириш (масалан, бош айланиши, уйқучанлик, мувофиқлаштиришни йўқотиш ва бошқалар). Бироқ, ўнта ўтказилган клиник тадқиқотлар натижаларини мустақил мета-таҳлил натижаларига кўра, улардан фақат биттаси карбамазепиннинг узоқ муддатли ва мунтазам шакллари ўртасида статистик жиҳатдан сезиларли фарқларни кўрсатганлиги, тутилишлар сонининг камайиши билан ифодаланганлиги аниқланди. ретард таблеткалари буюрилган беморларда. Бошқа тадқиқотларда самарадорлик бўйича сезиларли фарқлар топилмади. Гарчи карбамазепиннинг ўзгартирилган шаклини олган беморлар, қоида тариқасида, камроқ ножўя таъсирларни бошдан кечирган бўлсалар ҳам (улар сонининг маълум бир камайиши тўққизта синовдан тўрттасида қайд этилган), таҳлил муаллифлари мавжуд маълумотлар этарли эмаслигини таъкидладилар. ишончли хулосаларни шакллантириш. Ҳозирги вақтда карбамазепиннинг янги дозалаш шаклларининг бошқа ишланмалари мавжуд. Шундай қилиб, 2011-йил декабр ойида Новартис тадқиқот маркази ходимлари электроспрей технологиясидан фойдаланган ҳолда карбамазепин нанокристалларини олиш усулини ишлаб чиқдилар ва кейин юқори ҳароратларда тавландилар. Карбамазепин нанокристалларининг эрувчанлиги ва эриш тезлиги нормал шароитда ёмон эрийдиган стандарт карбамазепин зарралари билан солиштирганда сезиларли даражада ошди. Нашрнинг таъкидлашича, электроспрей технологиялари биоаваилабилитй юқори бўлган дозалаш шаклларини ишлаб чиқариш потенциалига эга, ишлаб чиқариш методологияси узлуксиз фармацевтика ишлаб чиқариш жараёнига осонгина интеграция қилиниши мумкин[19].

Манбалар

  1. ↑ {{{заглавие}}}.
  2. ↑ W. Счиндлер, Ф. Ҳäфлигер. Üбер Деривате дес Иминодибензйлс (эн) // Ҳелветиcа Чимиcа Аcта. — 1954. — Исс. Волуме 37, Иссуэ 2. — П. 472—483.
  3. ↑ {{{заглавие}}}.
  4. ↑ Wиллоw М., Куэнзел Э. А., Cаттералл W. А. Инҳибитион оф волтаге-сенситиве содиум чаннелс ин неуробластома cеллс анд сйнаптосомес бй тҳе антиcонвулсант другс дипҳенйлҳйдантоин анд cарбамазепине (эн) // Молеcулар Пҳармаcологй. — 1984. — Вол. 25, но. 2.
  5. ↑ {{{заглавие}}}.
  6. ↑ 6,0 6,1 „Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Карбамазепин, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы»“. Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (2010-йил 23-август). 2011-йил 3-сентябрда асл нусхадан архивланган. Қаралди: 2012-йил 22-январ.
  7. ↑ {{{заглавие}}}.
  8. ↑ {{{заглавие}}}.
  9. ↑ {{{заглавие}}}.
  10. ↑ „Cарбамазепине“. Тҳе Америcан Соcиэтй оф Ҳеалтҳ-Сйстем Пҳармаcисц. 2012-йил 3-февралда асл нусхадан архивланган. Қаралди: 2011-йил 3-апрел.
  11. ↑ {{{заглавие}}}.
  12. ↑ {{{заглавие}}}.
  13. ↑ Поэттер C. Э., Стеwарт Ж. Т. Треатмент оф индисcриминате, инаппроприате сехуал беҳавиор ин фронтотемпорал дементиа wитҳ cарбамазепине // Ж Cлин Псйчопҳармаcол. — 2012. — ПМИД 22217950.
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии, 5000 экз, Харьков: Издательство «Мегаполис», 2001. ИСБН 996-96421-0-Х. 
  15. ↑ Лехи-Cомп. „Cарбамазепине“. Тҳе Мерcк Мануал Профессионал (2009-йил 1-феврал). 2010-йил 18-ноябрда асл нусхадан архивланган. Ретриэвед он Май 3, 2009.
  16. ↑ „эМедиcине — Тохиcитй, Cарбамазепине“. 2008-йил 4-августда асл нусхадан архивланган.
  17. ↑ {{{заглавие}}}.
  18. ↑ {{{заглавие}}}.
  19. ↑ {{{заглавие}}}.

Адабиёт

Ҳаволалар

"https://new.ziyosfera.uz/ziyo/Carbamazepine" dan olindi