Ziyosfera

Gen terapiyasi

Ген терапияси — генлар экспрессиясини ўзгартириш ёки тирик ҳужайраларнинг биологик хусусиятларини ўзгартириш орқали даволовчи таъсирга эришишни мақсад қилган тиббий технология[1][2][3][4].

Инсон ДНКсини ўзгартириш бўйича биринчи уриниш 1980-йилда Мартин Cлине томонидан амалга оширилган. Аммо инсонларда миллий соғлиқни сақлаш институтлари томонидан маъқулланган биринчи муваффақиятли ядровий ген кўчириш 1989-йил май ойида амалга оширилди[5]. Биринчи марта даволаш мақсадида ген кўчириш, шунингдек, инсон ДНКсини тўғридан-тўғри ядро геномига киритиш амалиёти 1990-йил сентабрдан бошланган клиник синовда Френч Андерсон томонидан бажарилган. 1989-йилдан 2018-йил декабрига қадар 2900 дан ортиқ клиник синовлар ўтказилган бўлиб, уларнинг ярмидан кўпи И фазада бўлган[6]. 2003-йилда „Гендиcине“ расмий рухсатнома олган дунёдаги биринчи ген терапияси дори воситасига айланди. Ўшандан бери яна бошқа ген терапияси дори воситалари, жумладан, алипогене типарвовеc (2012), Стримвелис (2016), тисагенлеcлеуcел (2017), воретигене непарвовеc (2017), патисиран (2018), онасемногене абепарвовеc (2019), идеcабтагене виcлеуcел (2021), надофарагене фираденовеc, валоcтоcогене рохапарвовеc ва этранаcогене дезапарвовеc (барчаси 2022-йилда) маъқулланди.

Кўп ҳолларда ген терапияси ёндашувларида генларни киритиш амалиётини бажариш учун мувофиқ равишда ин виво ҳамда эх виво усуллари орқали адено-ассоциацияланган вируслар (ААВ) ва лентивируслардан фойдаланилган. ААВлар вирус капсидини барқарорлаштириши, паст иммуногенлиги, ҳам бўлинадиган, ҳам бўлинмайдиган ҳужайраларни трансдуксия қилиш қобилияти, мақсадли соҳага хос тарзда интеграциялашув салоҳияти ҳамда ин виво даволашда узоқ муддатли экспрессияга эриша олиши билан ажралиб туради[7]. Алнйлам ва Ионис Пҳармаcеутиcалс томонидан олиб бориладиганлар каби АСО / сиРНА ёндашувлари вирусли бўлмаган етказиб бериш тизимларини талаб қилади ва ГалНАc транспортёрлари воситасида жигар ҳужайраларига етиб бориш учун муқобил механизмлардан фойдаланади.

Беморнинг генетик тузилишига ўзгартиришлар киритадиган ҳар қандай тиббий муолажани ҳам ген терапияси деб ҳисоблаб бўлмайди. Масалан, суяк кўмиги трансплантацияси ва умуман орган кўчириб ўтказиш амалиётлари бемор организмига ёт ДНКни киритиши аниқланган[8].

Тарихи

Ген терапияси консепсияси биринчи марта 1960-йилларда, сутемизувчилар ҳужайраларига янги генетик функсияларни қўшиш имкониятларини тадқиқ қилиш бошланган даврда пайдо бўлган. Бунинг учун бир қанча усуллар, жумладан, микропипетка ёрдамида генни тўғридан-тўғри тирик сутемизувчи ҳужайрасига киритиш ва ҳужайраларни керакли генларни ўз ичига олган ДНК чўкмаси таъсирида қолдириш каби усуллар синовдан ўтказилди. Олимлар вируслардан ҳам ҳужайраларга янги генларни етказиб берувчи восита ёки вектор сифатида фойдаланиш мумкинлиги ҳақидаги назарияни илгари сурдилар.

Фаолият кўрсатаётган ДНКнинг сутемизувчи ҳужайрасига тўғридан-тўғри ва муваффақиятли киритилгани ҳақида биринчилардан бўлиб ҳисобот берган олимлардан бири — Теннесси штати Мемфис шаҳридаги Теннесси университети соғлиқни сақлаш фанлари маркази биокимёгари, доктор Лорраине Марқуардт Краус (1922-йил 6-сентабр — 2016-йил 1-июл) бўлди[9]. 1961-йилда у ўроқсимон ҳужайрали камқонлик билан оғриган беморнинг суяк кўмигидан олинган ҳужайралар гемоглобинини генетик жиҳатдан ўзгартиришга муваффақ бўлди. У буни бемор ҳужайраларини тўқима културасида нормал гемоглобинга эга бўлган донордан ажратиб олинган ДНК билан бирга инкубация қилиш орқали амалга оширди. 1968-йилда АҚШнинг Бетесда шаҳридаги Миллий соғлиқни сақлаш институтлари тадқиқотчилари Тҳеодоре Фриэдманн, Жай Сеэгмиллер ва Жоҳн Субак-Шарпе ушбу касалликдан азият чекаётган беморлардан олинган ҳужайралар културасига ёт ДНК қўшиш орқали оғир неврологик хасталик — Лесч-Нйҳан синдроми билан боғлиқ генетик нуқсонларни муваффақиятли тузатишга эришдилар[10].

Ген терапиясини қўллаш бўйича биринчи ҳамда муваффақияциз якунланган уриниш (шунингдек, орган кўчириб ўтказишни ҳисобга олмаганда, инсон танасига ёт генларни тиббий йўл билан киритиш бўйича биринчи ҳолат) 1980-йил 10-июлда АҚШнинг Калифорния штатида, Лос-Анжелесдаги Калифорния университети генетиги Мартин Cлине томонидан амалга оширилди[11][12]. Мартин Cлине беморларидаги генлардан бири олти ой ўтгач ҳам фаол бўлганини даъво қилган, бироқ ушбу маълумотларни ҳеч қачон эълон қилмаган ва текширувдан ўтказмаган[13].

1980-йиллар давомида ҳайвонлар устида олиб борилган кенг кўламли тадқиқотлар ва 1989-йилда инсонларда ўтказилган бактериал генларни маркировка қилиш синовидан сўнг, кенг жамоатчилик томонидан муваффақиятли деб эътироф этилган биринчи ген терапияси 1990-йил 14-сентабрда бошланган клиник синовда намойиш этилди. Унда Ашантҳи ДеСилва АДА-СCИД (аденозиндезаминаза етишмовчилиги оқибатидаги оғир комбинацияланган иммун танқислиги) касаллигидан даволанган эди[14].

Доимий генетик ўзгаришга олиб келган биринчи соматик даволаш усули 1993-йилда бошланган[15]. Бундан мақсад рекомбинант ДНК ёрдамида ўсма ҳужайраларини дори воситасига сезгир қилувчи генни киритиш ва ўз навбатида, ушбу ўсма ҳужайраларининг нобуд бўлишини таъминлаш орқали хавфли мия ўсмаларини даволаш бўлган[16].

Полимерлар эса ёки оқсилларга трансляция қилинади, ёки мақсадли ген экспрессиясига таъсир кўрсатади, ёхуд генетик мутацияларни тузатиши мумкин. Энг кенг тарқалган шаклида мутацияга учраган генни алмаштириш учун функсионал, терапевтик генни кодловчи ДНКдан фойдаланилади. Полимер молекуласи уни ҳужайралар ичига олиб кирувчи махсус „вектор“ ичига жойлаштирилади.

Дастлабки клиник муваффақияцизликлар ген терапиясига бўлган қизиқишнинг сўнишига олиб келди. 2006-йилдан бошлаб эришилган клиник ютуқлар тадқиқотчилар эътиборини яна бу соҳага қарата бошлади[17][18]. Лекин шунда ҳам 2014-йил ҳолатига кўра, у ҳали ҳам асосан экспериментал усул бўлиб қолаётган эди[19][20][21][22]. Ушбу ютуқлар қаторига кўз тўр пардаси касалликларидан Лебернинг туғма амаврози ва хороидиремия[23], Х хромосомасига боғлиқ СCИД, АДА-СCИД[24][25][26], адренолейко-дистрофия, сурункали лимфоцитар лейкемия (СЛЛ), ўткир лимфоцитар лейкемия (ОЛЛ)[27][28][29], кўп сонли миелома[30], гемофилия[26] ва Паркинсон касаллигини даволаш киради[31]. 2013-йилдан 2014-йил апрелигача бўлган даврда АҚСҲ компаниялари ушбу соҳага 600 миллион доллардан ортиқ сармоя киритдилар[32].

Биринчи тижорий ген терапияси бўлган „Гендиcине“ 2003-йилда Хитойда саратоннинг айрим турларини даволаш учун маъқулланди[33]. 2011-йилда Россияда „Неовасcулген“ препарати оёқ-қўлларнинг критик ишемиясини ўз ичига олган периферик артерия касаллигини даволаш бўйича ўз синфидаги биринчи ген терапияси дори воситаси сифатида рўйхатга олинди[34]. 2012-йилда кам учрайдиган ирсий касаллик — липопротеинлипаза етишмовчилигини даволашга мўлжалланган „алипогене типарвовеc“ препарати Европа Комиссияси томонидан маъқулланганидан сўнг, Европа Иттифоқи ёки АҚСҲда клиник фойдаланиш учун рухсат этилган биринчи даволаш воситасига айланди[17][18].

Бактериялар, ҳужайралар ва майда ҳайвонларни генетик муҳандислик қилиш бўйича дастлабки ютуқлардан сўнг, олимлар ушбу технологияни тиббиётда қандай қўллаш мумкинлиги ҳақида ўйлай бошладилар. Бунда иккита асосий ёндашув кўриб чиқилди: нуқсонли генларни алмаштириш ёки уларнинг фаолиятини тўхтатиш. Олимлар эътиборини кистик фиброз, гемофилия, мушаклар дистрофияси, талассемия ва ўроқсимон ҳужайрали камқонлик каби битта ген нуқсони туфайли келиб чиқадиган касалликларга қаратдилар[35]. Масалан, „алипогене типарвовеc“ препарати айнан шундай касалликлардан бирини — липопротеинлипаза ферменти нуқсони туфайли юзага келадиган хасталикни даволайди[18].

ДНК организмга юборилиши, шикастланган ҳужайраларга етиб бориши, ҳужайра ичига кириши ва оқсилнинг экспрессиясини таъминлаши ёки унинг фаолиятини тўхтатиши лозим[36]. Бунинг учун кўплаб етказиб бериш усуллари ўрганилган[37][38]. Дастлабки ёндашувда ДНКни хромосомага олиб кириш учун у махсус муҳандислик йўли билан ўзгартирилган вирус таркибига киритилган. Шунингдек, айниқса ваксиналар ишлаб чиқиш доирасида, „яланғоч“ ДНК усуллари ҳам тадқиқ қилинган[39].

Умуман олганда, ҳаракатлар асосан зарур оқсилнинг экспрессиясига сабаб бўладиган генни киритишга қаратилган эди. Яқин вақтлар ичида нуклеаза функсияси ҳақидаги тушунчаларнинг кенгайиши рухли бармоқ нуклеазалари ва CРИСПР каби усуллардан фойдаланган ҳолда ДНКни тўғридан-тўғри таҳрирлашга замин яратди. Вектор генларни хромосомаларга киритади. Шундан сўнг намоён бўлган нуклеазалар хромосомадаги генларни блоклайди ва алмаштиради. 2014-йил ҳолатига кўра, ушбу ёндашувлар беморлардан ҳужайраларни ажратиб олиш, хромосомани таҳрирлаш ва ўзгартирилган ҳужайраларни яна беморларга қайтаришни кўзда тутади[40].

Ген таҳрирлаш ирсий касалликлар, вирусли касалликлар ва саратонни даволаш учун инсон геномини ўзгартириш имконини берувчи истиқболли ёндашувдир[41][42][43][44]. 2020-йил ҳолатига кўра, ушбу ёндашувлар клиник синовларда ўрганилмоқда[45][46].

Генни таҳрирлаш

Асосий мақола: CРИСПР генини таҳрирлаш

Ген терапиясининг моҳияти генетик муаммони унинг манбасида бартараф этишдан иборат. Масалан, агар муайян гендаги мутация ирсий касалликка (одатда рецессив йўл билан) олиб келадиган функсионал бўлмаган оқсил ҳосил бўлишига сабаб бўлса, ген терапияси зарарли мутацияни ўз ичига олмаган ушбу ген нусхасини ҳужайрага етказиб бериш ва шу орқали функсионал оқсил ҳосил бўлишини таъминлаш учун қўлланиши мумкин. Ушбу стратегия генни алмаштириш терапияси деб аталади ва у ирсий ретинал касалликларни даволашда қўлланиши мумкин[19][47].

Генни алмаштириш терапияси консепсияси асосан рецессив касалликлар учун мос бўлса-да, доминант ирсийланиш турига эга касалликларни ҳам даволаш имконини берадиган янги стратегиялар таклиф этилган.

  • CРИСПР ген таҳрирлаш технологиясининг жорий этилиши ген терапиясини қўллаш ва ундан фойдаланиш учун янги имкониятларни очди[41]. Чунки у генни шунчаки алмаштириш ўрнига, муайян генетик нуқсонни тузатиш имконини беради. Келажакда яширин инсон иммунитет танқислиги вируси (ОИВ) резервуарларини йўқ қилиш ҳамда ўроқсимон ҳужайрали касалликни келтириб чиқарувчи мутацияни тузатиш каби тиббий муаммоларни даволаш усули сифатида қўлланиши мумкин[48][49][50].
  • Протез ген терапияси организм ҳужайраларига одатда физиологик жиҳатдан бажармайдиган функсияларни бажариш имконини беришни мақсад қилади. Бунга мисол сифатида кўришни тиклашга қаратилган ген терапиясини келтириш мумкин[51][52]. У терминал босқичдаги ретинал касалликларга чалинган беморларда кўриш қобилиятини тиклашни мақсад қилади. Терминал босқичдаги ретинал касалликларда тўр парданинг ёруғликни қабул қилувчи асосий ҳужайралари бўлган фоторецепторлар қайтариб бўлмайдиган даражада йўқолади. Протез ген терапияси ёрдамида ёруғликка сезгир оқсиллар тўр парданинг сақланиб қолган ҳужайраларига етказиб берилади. Натижада бу ҳужайралар ёруғликка сезгир бўлиб, кўриш ахборотини мияга узата олади.

Ин виво шароитида CРИСПР асосидаги ген таҳрирлаш тизимлари саратонни даволаш мақсадида сичқонларда ўтказилган тадқиқотларда қўлланилган ва ўсмаларни камайтиришда самарали бўлган[53]. Ин витро шароитида эса CРИСПР тизими ҲПВ билан боғлиқ саратон ўсмаларини даволашда қўлланилган. CРИСПР тизими учун геномни ҳужайраларга киритишда Адено-ассоcиатед вирус ва Лентивирус асосидаги векторлардан фойдаланилган[53].

Векторлар

Асосий мақола: Ген терапиясида векторлар

ДНКни ҳужайраларга етказиб бериш бир неча усуллар орқали амалга оширилиши мумкин. Уларнинг иккита асосий тоифаси рекомбинант вируслар (баъзан биологик наноҳиссачалар ёки вирусли векторлар деб аталади) ҳамда яланғоч ДНК ёки ДНК комплекслари (вируссиз усуллар) ҳисобланади[54].

Вируслар

Асосий мақола: Вирусли ташувчи
Аденовирус вектори ёрдамида амалга ошириладиган ген терапияси. Айрим ҳолларда аденовирус янги генни ҳужайрага киритади. Агар даволаш муваффақиятли бўлса, янги ген касалликни даволаш учун функсионал оқсил ҳосил қилади.

Вируслар кўпайиш учун ўз генетик материалини хўжайин ҳужайрага киритади ва хўжайин ҳужайранинг ҳужайравий механизмларини вирус оқсилларини ишлаб чиқариш учун андоза сифатида ундан фойдаланишга мажбур қилади[55]. Ретровируслар эса бундан ҳам бир қадам олдинга бориб, ўз генетик материалининг хўжайин ҳужайра ядроси геномига кўчирилишини таъминлайди. Олимлар вирус генетик материалининг бир қисмини даволовчи ДНК ёки РНК билан алмаштириш орқали ушбу хусусиятдан фойдаланадилар[55][56]. Вируслардаги генетик материал (ДНК ёки РНК) сингари, даволовчи генетик материал ҳам интеграцияланмайдиган векторларда бўлгани каби табиий равишда парчаланиб кетадиган вақтинчалик андоза сифатида ёки хўжайин ҳужайра ядросига кириб, зарарланган ҳужайраларда хўжайиннинг ядро ДНКси таркибининг доимий қисмига айланиши учун лойиҳаланиши мумкин[55].

Инсонларда ген терапиясида лентивирус, аденовирус, герпес симплекс вируси, ваксиния вируси ва адено-ассоcиатед вирус каби бир қатор вируслардан фойдаланилган[6].

Аденовирус вирусли векторлари (Ад) хўжайин ҳужайраси ДНКсига интеграцияланмайдиган генетик материал ёрдамида ҳужайранинг генетик ифодаланишини вақтинча ўзгартиради[57]. 2017-йил ҳолатига кўра, бундай векторлар ген терапияси бўйича клиник синовларнинг 20% ида қўлланилган[56]. Аденовирус векторлари асосан саратон касалликларини даволашда ҳамда Эбола ваксинаси, ОИВ ва САРС-CоВ-2 учун клиник синовларда қўлланилган ваксиналар, шунингдек, саратон ваксинаси каби янги генетик ваксиналарда қўлланилади[57].

Лентивирусли векторлар лентивирусга мансуб ретровирус асосида яратилган бўлиб, ҳужайра ядросидаги геномни ўзгартириб, геннинг доимий ифодаланишини таъминлаши мумкин[55], бироқ векторлар интеграцияланишнинг олдини оладиган тарзда ҳам модификация қилиниши мумкин[56]. 2018-йилгача ретровируслар ген терапияси бўйича клиник синовларнинг 18% ида қўлланилган. Либмелдй метахроматик лейкодистрофияни даволаш учун эх виво илдиз ҳужайра терапияси бўлиб, унда лентивирусли вектордан фойдаланилади ва у 2020-йилда Европа дори воситалари агентлиги томонидан тасдиқланган[58].

Адено-ассоcиатед вирус (ААВ) ҳужайра бошқа вирус, яъни ёрдамчи вирус билан зарарланмаган бўлса, ҳужайралар ўртасида тарқала олмайдиган вирусдир. Аденовирус ва герпес вируслари ААВ учун ёрдамчи вирус вазифасини бажаради[59]. ААВ асосан конкатемерлар ҳосил қилиб, улар кўпинча эписомалар шаклида ташкил топгани сабабли ҳужайра ядроси геномидан ташқарида узоқ вақт сақланиб қолади. ААВ векторларининг генетик материали хўжайин ҳужайраси ядро геномига паст частотада интеграцияланади ва бу жараён, эҳтимол, хўжайин ҳужайрасининг ДНКни ўзгартирувчи ферментлари воситасида амалга ошади[60]. Ҳайвонлар моделларидаги тадқиқотлар ААВ генетик материалининг хўжайин ҳужайраси ядро геномига интеграцияланиши гепатоцеллюляр карсинома, яъни жигар саратонининг бир шаклини келтириб чиқариши мумкинлигини кўрсатади[60]. Инсон касалликларида ААВ ген терапиясини қўллашнинг истиқболли йўналишларидан бири сифатида ёшга боғлиқ макула дегенерациясини даволаш учун бир нечта ААВ асосидаги тадқиқот препаратлари интравитреал ва субретинал усуллар орқали ўрганилган[61][62].

Вирусли бўлмаганлар

Ген терапияси учун вируссиз векторлар вирусли усулларга нисбатан айрим афзалликларга эга, жумладан, йирик миқёсда ишлаб чиқариш имконияти ва хўжайиннинг паст иммуногенлик даражаси[63]. Бироқ дастлаб вируссиз усуллар трансфексия ва ген экспрессиясининг паст даражасини таъминлаган, натижада уларнинг даволаш самарадорлиги ҳам паст бўлган. Ҳужайрага хос ҳаракатланиш ва ҳужайра ичидаги ташишни бошқариш технологияларининг ривожланиши билан ушбу муаммоларни бартараф этиш имкониятлари пайдо бўлмоқда.

Вируссиз ген терапияси усуллари қаторига яланғоч ДНКни юбориш, электропорация, ген қуроли, сонопорация, магнетофексия, олигонуклеотидлардан, липоплекслардан, дендримерлардан ва ноорганик наноҳиссачалардан фойдаланиш киради. Ушбу даволаш усуллари бевосита ёки скафолд билан бойитиш орқали қўлланилиши мумкин[64][65].

Лигандал каби компаниялар томонидан ишлаб чиқилган замонавий ёндашувлар РНК, ДНК ва CРИСПР каби генларни таҳрирлаш воситаларини ўз ичига олган турли ген терапияси усуллари учун ҳужайрага хос нишонлаш технологияларини яратиш имконини бермоқда. Арбутус Биопҳарма ва Арcтурус Тҳерапеутиcс каби бошқа компаниялар эса асосан жигарга йўналтирилган тропизмни намоён этувчи, вируслардан фойдаланмайдиган ва муайян ҳужайраларни нишонга олмайдиган ёндашувларни таклиф этмоқда. Сўнгги йилларда Сихфолд Био, Наните, Генедит ва Спотлигҳт Тҳерапеутиcс каби стартаплар ҳам вируссиз ген етказиб бериш муаммосини ҳал этишга киришди. Вируссиз усуллар даволашни такроран қўллаш ҳамда генетик юкни янада мослашувчан тарзда лойиҳалаш имконини беради ва келажакда улар вирусга асосланган етказиб бериш тизимлари ўрнини эгаллаши эҳтимоли юқори.

Эдитас Медиcине, Интеллиа Тҳерапеутиcс, CРИСПР Тҳерапеутиcс, Cасебиа, Cеллеcтис, Преcисион Биосcиэнcес, блуэбирд био, Эхcисион БиоТҳерапеутиcс ва Сангамо каби компаниялар вируссиз генларни таҳрирлаш технологияларини ишлаб чиққан. Бироқ улар йўналтирилган нуклеазалар ёрдамида геном кесилгандан сўнг генни киритиш материалини етказиб беришда кўпинча ҳануз вируслардан фойдаланади. Ушбу компаниялар асосан генларни таҳрирлашга эътибор қаратган бўлса-да, генларни етказиб бериш билан боғлиқ муҳим муаммоларга ҳали ҳам дуч келмоқда.

БиоНТеч, Модерна Тҳерапеутиcс ва CуреВаc мРНКни етказиб беришга ихтисослашган бўлиб, бу эса табиатан вируссиз етказиб бериш усулларини талаб қилади.

Алнйлам, Диcерна Пҳармаcеутиcалс ва Ионис Пҳармаcеутиcалс ген экспрессиясини бостириш учун сиРНК (антисенс олигонуклеотидлар)ни етказиб беришга ихтисослашган бўлиб, бу ҳам вируссиз етказиб бериш тизимларини талаб этади.

Академик тадқиқотларда бир қатор лабораториялар ПЕГ билан модификация қилинган заррачаларни етказиб бериш устида ишламоқда. Бундай заррачалар зардоб оқсил коронасини ҳосил қилади ва ин виво шароитида ҳужайраларга асосан ЛДЛ рецептори воситасидаги қабул қилинишни намоён этади[66].

Манбалар

  1. ↑ "Гене анд стем cелл тҳерапиэс". ЖАМА 285 (5): 545–550. Фебруарй 2001. дои:10.1001/жама.285.5.545. ПМИД 11176856. ҳттпс://арчиве.орг/детаилс/сим_жама_2001-02-07_285_5/паге/н56. 
  2. ↑ Эмергинг Медиcал Течнологиэс. Wорлд Сcиэнтифиc, 2015. ИСБН 978-981-4675-81-9. 
  3. ↑ „Wҳат ис Гене Тҳерапй?“. У.С. Фоод анд Друг Администратион (ФДА) (2020-йил 9-декабр). 2019-йил 7-июнда асл нусхадан архивланган.
  4. ↑ ҳттпс://архив.орг/пдф/2603.19473 Гене тҳерапй фоундатионс
  5. ↑ "Гене трансфер инто ҳуманс--иммунотҳерапй оф патиэнц wитҳ адванcед меланома, усинг тумор-инфилтратинг лймпҳоcйтес модифиэд бй ретровирал гене трансдуcтион". Тҳе Неw Энгланд Жоурнал оф Медиcине 323 (9): 570–578. Аугуст 1990. дои:10.1056/НЕЖМ199008303230904. ПМИД 2381442. ҳттпс://арчиве.орг/детаилс/сим_неw-энгланд-жоурнал-оф-медиcине_1990-08-30_323_9/паге/570. 
  6. ↑ 6,0 6,1 „Гене Тҳерапй Cлиниcал Триалс Wорлдwиде Датабасе“. Тҳе Жоурнал оф Гене Медиcине. Wилей (2016-йил 1-июн). 2020-йил 31-июлда асл нусхадан архивланган.
  7. ↑ "Гене тҳерапй фор скин дисеасес". Cолд Спринг Ҳарбор Перспеcтивес ин Медиcине 4 (4). Април 2014. дои:10.1101/cшперспеcт.а015149. ПМИД 24692191. ПМC 3968787. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=3968787. 
  8. ↑ „ДНА Доубле Таке“. Тҳе Неw Ёрк Тимес (2013-йил 16-сентябр). 2022-йил 2-январда асл нусхадан архивланган.
  9. ↑ „Лорраине Краус Обитуарй“. Тҳе Cоммерcиал Аппеал. Қаралди: 2023-йил 7-июл.
  10. ↑ „Гене тҳерапй“. WҳатИсБиотечнологй.орг. Тҳе Биотечнологй анд Медиcине Эдуcатион Труст (Биотечмет). Қаралди: 2023-йил 7-июл.
  11. ↑ У.С. Cонгресс, Оффиcе оф Течнологй Ассессмент. Ҳуман гене тҳерапй – А баcкгроунд папер. ДИАНЕ Публишинг, Деcембер 1984. ИСБН 978-1-4289-2371-3. 
  12. ↑ "Мартин Cлине лосес аппеал он НИҲ грант". Сcиэнcе 218 (4567): 37. Оcтобер 1982. дои:10.1126/сcиэнcе.7123214. ПМИД 7123214. ҳттпс://арчиве.орг/детаилс/сим_сcиэнcе_1982-10-01_218_4567/паге/37. 
  13. ↑ „Гене Тҳерапй фор Неурологиcал Дисордерс: Неw Тҳерапиэс ор Ҳуман Эхпериментатион?“, А Cомпанион то Генетҳиcс. Жоҳн Wилей & Сонс, 2008. ИСБН 978-0-470-75637-9. 
  14. ↑ "Гене тҳерапй финдс иц ниче". Натуре Биотечнологй 29 (2): 121–128. Фебруарй 2011. дои:10.1038/нбт.1769. ПМИД 21301435. ҳттпс://арчиве.орг/детаилс/сим_натуре-биотечнологй_2011-02_29_2/паге/121. 
  15. ↑ "Соматиc гене тҳерапй. Метҳодс фор тҳе пресент анд футуре". Арч Отоларйнгол Ҳеад Неcк Сург 119 (10): 1100–7. Оcтобер 1993. дои:10.1001/арчотол.1993.01880220044007. ПМИД 8398061. 
  16. ↑ "Гене тҳерапй фор тҳе треатмент оф браин туморс усинг интра-туморал трансдуcтион wитҳ тҳе тҳймидине кинасе гене анд интравеноус ганcиcловир". Ҳуман Гене Тҳерапй 4 (1): 39–69. Фебруарй 1993. дои:10.1089/ҳум.1993.4.1-39. ПМИД 8384892. 
  17. ↑ 17,0 17,1 „Гене Тҳерапй Арривес ин Эуропе“. Тҳе Сcиэнтист (2012-йил 6-ноябр).
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 „Гене тҳерапй: Глйбера аппровед бй Эуропеан Cоммиссион“. ББC Неwс (2012-йил 2-ноябр). Қаралди: 2012-йил 15-декабр.
  19. ↑ 19,0 19,1 "Сафетй анд эффиcаcй оф гене трансфер фор Лебер'с cонгенитал амауросис". Тҳе Неw Энгланд Жоурнал оф Медиcине 358 (21): 2240–2248. Май 2008. дои:10.1056/НЕЖМоа0802315. ПМИД 18441370. ПМC 2829748. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=2829748. 
  20. ↑ "Гене тҳерапй фор Лебер'с cонгенитал амауросис ис сафе анд эффеcтиве тҳроугҳ 1.5 еарс афтер веcтор администратион". Молеcулар Тҳерапй 18 (3): 643–650. Марч 2010. дои:10.1038/мт.2009.277. ПМИД 19953081. ПМC 2839440. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=2839440. 
  21. ↑ "Висион 1 еар афтер гене тҳерапй фор Лебер'с cонгенитал амауросис". Тҳе Неw Энгланд Жоурнал оф Медиcине 361 (7): 725–727. Аугуст 2009. дои:10.1056/НЕЖМc0903652. ПМИД 19675341. ПМC 2847775. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=2847775. 
  22. ↑ "Эффеcт оф гене тҳерапй он висуал фунcтион ин Лебер'с cонгенитал амауросис". Тҳе Неw Энгланд Жоурнал оф Медиcине 358 (21): 2231–2239. Май 2008. дои:10.1056/НЕЖМоа0802268. ПМИД 18441371. ҳттпс://арчиве.орг/детаилс/сим_неw-энгланд-жоурнал-оф-медиcине_2008-05-22_358_21/паге/2231. 
  23. ↑ „Гене тҳерапй реверсес сигҳт лосс анд ис лонг-ластинг“. ББC Неwс Онлине (2016-йил 28-апрел). Қаралди: 2016-йил 29-апрел.
  24. ↑ "20 еарс оф гене тҳерапй фор СCИД". Натуре Иммунологй 11 (6): 457–460. Жуне 2010. дои:10.1038/ни0610-457. ПМИД 20485269. 
  25. ↑ "Упдате он гене тҳерапй фор аденосине деаминасе-дефиcиэнт севере cомбинед иммунодефиcиэнcй". Cуррент Опинион ин Аллергй анд Cлиниcал Иммунологй 10 (6): 551–556. Деcембер 2010. дои:10.1097/АCИ.0б013э32833феа85. ПМИД 20966749. 
  26. ↑ 26,0 26,1 „'Буббле кид' суccесс пуц гене тҳерапй баcк он траcк“. Неw Сcиэнтист (2013-йил 30-октябр). Қаралди: 2022-йил 2-январ.
  27. ↑ "Ҳематопоиэтиc стем cелл трансплантатион анд ҳематопоиэтиc стем cелл гене тҳерапй ин Х-линкед адренолеукодйстропҳй". Браин Патҳологй 20 (4): 857–862. Жулй 2010. дои:10.1111/ж.1750-3639.2010.00394.х. ПМИД 20626747. ПМC 8094635. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=8094635. 
  28. ↑ "Cелл тҳерапй фигҳц леукаэмиа". Натуре. 2011. дои:10.1038/неwс.2011.472. 
  29. ↑ „Гене тҳерапй cурес леукаэмиа ин эигҳт дайс“. Тҳе Неw Сcиэнтист (2013-йил 26-март). Қаралди: 2013-йил 15-апрел.
  30. ↑ Cогҳлан А (11 Деcембер 2013). „Соупед-уп иммуне cеллс форcе леукаэмиа инто ремиссион“. Неw Сcиэнтист. Қаралди: 15 Април 2013.
  31. ↑ "ААВ2-ГАД гене тҳерапй фор адванcед Паркинсон'с дисеасе: а доубле-блинд, шам-сургерй cонтроллед, рандомисед триал". Тҳе Ланcет. Неурологй 10 (4): 309–319. Април 2011. дои:10.1016/С1474-4422(11)70039-4. ПМИД 21419704. 
  32. ↑ „Гене Тҳерапй'с Биг Cомебаcк“. Форбес (2014-йил 26-март). Қаралди: 2014-йил 28-апрел.
  33. ↑ "Чина аппровес фирст гене тҳерапй". Натуре Биотечнологй 22 (1): 3–4. Жануарй 2004. дои:10.1038/нбт0104-3. ПМИД 14704685. ПМC 7097065. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=7097065. 
  34. ↑ „Гене Тҳерапй фор ПАД Аппровед“ (2011-йил 6-декабр). Қаралди: 2015-йил 5-август.
  35. ↑ „Wҳат ис гене тҳерапй?“. Генетиcс Ҳоме Референcе (2016-йил 28-март). 2016-йил 6-апрелда асл нусхадан архивланган. Қаралди: 2022-йил 2-январ.
  36. ↑ „Ҳоw доэс гене тҳерапй wорк?“. Геномиcс Ҳоме Референcе.. У.С. Натионал Либрарй оф Медиcине.
  37. ↑ "Wе стилл ҳаве а лонг wай то го то эффеcтивелй деливер генес!". Жоурнал оф Апплиэд Биоматериалс & Фунcтионал Материалс 10 (2): 82–91. Септембер 2012. дои:10.5301/ЖАБФМ.2012.9707. ПМИД 23015375. 
  38. ↑ "Вирал веcторс: а лоок баcк анд аҳеад он гене трансфер течнологй". Тҳе Неw Миcробиологиcа 36 (1): 1–22. Жануарй 2013. ПМИД 23435812. 
  39. ↑ "Wҳат ёу алwайс неэдед то кноw абоут элеcтропоратион басед ДНА ваccинес". Ҳуман Ваccинес & Иммунотҳерапеутиcс 8 (11): 1694–1702. Новембер 2012. дои:10.4161/ҳв.22062. ПМИД 23111168. ПМC 3601144. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=3601144. 
  40. ↑ "Геноме эдитинг wитҳ энгинеэред зинc фингер нуcлеасес". Натуре Ревиэwс Генетиcс 11 (9): 636–646. Септембер 2010. дои:10.1038/нрг2842. ПМИД 20717154. 
  41. ↑ 41,0 41,1 "Гене Эдитинг он Cентер Стаге". Трендс ин Генетиcс 34 (8): 600–611. Аугуст 2018. дои:10.1016/ж.тиг.2018.05.004. ПМИД 29908711. 
  42. ↑ "Геноме эдитинг анд тҳе нехт генератион оф антивирал тҳерапй". Ҳуман Генетиcс 135 (9): 1071–82. Септембер 2016. дои:10.1007/с00439-016-1686-2. ПМИД 27272125. ПМC 5002242. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=5002242. 
  43. ↑ "Гене тҳерапй фор cанcер треатмент: паст, пресент анд футуре". Cлиниcал Медиcине & Ресеарч 4 (3): 218–27. Септембер 2006. дои:10.3121/cмр.4.3.218. ПМИД 16988102. ПМC 1570487. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=1570487. 
  44. ↑ "Геноме-эдитинг Течнологиэс фор Гене анд Cелл Тҳерапй". Молеcулар Тҳерапй 24 (3): 430–46. Марч 2016. дои:10.1038/мт.2016.10. ПМИД 26755333. ПМC 4786923. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=4786923. 
  45. ↑ „Тесц суггест сcиэнтисц ачиэвед 1ст 'ин бодй' гене эдитинг“. АП НЕWС (2019-йил 7-феврал). Қаралди: 2020-йил 17-ноябр.
  46. ↑ "Фирст CРИСПР тҳерапй досед". Натуре Биотечнологй 38 (4): 382. 1 Април 2020. дои:10.1038/с41587-020-0493-4. ИССН 1546-1696. ПМИД 32265555. 
  47. ↑ "Ретинал гене тҳерапй ин патиэнц wитҳ чороидеремиа: инитиал финдингс фром а пҳасе 1/2 cлиниcал триал". Ланcет 383 (9923): 1129–1137. Марч 2014. дои:10.1016/С0140-6736(13)62117-0. ПМИД 24439297. ПМC 4171740. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=4171740. 
  48. ↑ "CРИСПР/Cас9 β-глобин гене таргетинг ин ҳуман ҳаэматопоиэтиc стем cеллс". Натуре 539 (7629): 384–389. Новембер 2016. дои:10.1038/натуре20134. ПМИД 27820943. ПМC 5898607. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=5898607. 
  49. ↑ "Эхпандинг тҳе генетиc эдитинг тоол кит: ЗФНс, ТАЛЕНс, анд CРИСПР-Cас9". Тҳе Жоурнал оф Cлиниcал Инвестигатион 124 (10): 4154–61. Оcтобер 2014. дои:10.1172/ЖCИ72992. ПМИД 25271723. ПМC 4191047. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=4191047. 
  50. ↑ "Тҳе Потентиал Усе оф тҳе CРИСПР-Cас Сйстем фор ҲИВ-1 Гене Тҳерапй". Интернатионал Жоурнал оф Геномиcс 2019. 21 Аугуст 2019. дои:10.1155/2019/8458263. ПМИД 31531340. ПМC 6721108. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=6721108. 
  51. ↑ Патент: УС7824869Б2
  52. ↑ "Эcтопиc эхпрессион оф а миcробиал-тйпе рҳодопсин ресторес висуал респонсес ин миcе wитҳ пҳотореcептор дегенератион". Неурон 50 (1): 23–33. Април 2006. дои:10.1016/ж.неурон.2006.02.026. ПМИД 16600853. ПМC 1459045. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=1459045. 
  53. ↑ 53,0 53,1 Сонг, Хиангронг; Лиу, Чао; Wанг, Нинг; Ҳуанг, Ҳаи; Ҳе, Сиян; Гонг, Чангянг; Wеи, Юқуан (1 Жануарй 2021). "Деливерй оф CРИСПР/Cас сйстемс фор cанcер гене тҳерапй анд иммунотҳерапй". Адванcед Друг Деливерй Ревиэwс. Деливерй оф Биомаcромолеcулес фор Тҳерапеутиc Геноме Эдитинг 168: 158–180. дои:10.1016/ж.аддр.2020.04.010. ИССН 0169-409Х. ПМИД 32360576. ҳттпс://www.сcиэнcедиреcт.cом/сcиэнcе/артиcле/пии/С0169409Х20300302. 
  54. ↑ "Вирал анд нонвирал деливерй сйстемс фор гене деливерй". Адванcед Биомедиcал Ресеарч 1 (1): 27. 2012. дои:10.4103/2277-9175.98152. ПМИД 23210086. ПМC 3507026. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=3507026. 
  55. ↑ 55,0 55,1 55,2 55,3 А ҳандбоок оф гене анд cелл тҳерапй. Чам: Спрингер, 2020. ИСБН 978-3-030-41333-0. ОCЛC 1163431307. 
  56. ↑ 56,0 56,1 56,2 "Гене тҳерапй cлиниcал триалс wорлдwиде то 2017: Ан упдате". Тҳе Жоурнал оф Гене Медиcине 20 (5). Май 2018. дои:10.1002/жгм.3015. ПМИД 29575374. 
  57. ↑ 57,0 57,1 "Вирал веcтор платформс wитҳин тҳе гене тҳерапй ландсcапе". Сигнал Трансдуcтион анд Таргетед Тҳерапй 6 (1). Фебруарй 2021. дои:10.1038/с41392-021-00487-6. ПМИД 33558455. ПМC 7868676. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=7868676. 
  58. ↑ Женсен, Тҳомас Летҳ; Гøтзсче, Cаспер Ренé; Wолдбе, Давид П. Д. (2021). "Cуррент анд Футуре Проспеcц фор Гене Тҳерапй фор Раре Генетиc Дисеасес Аффеcтинг тҳе Браин анд Спинал Cорд". Фронтиэрс ин Молеcулар Неуросcиэнcе 14. дои:10.3389/фнмол.2021.695937. ИССН 1662-5099. ПМИД 34690692. ПМC 8527017. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=8527017. 
  59. ↑ "Адено-Ассоcиатед Вирус (ААВ)-Медиатед Гене Тҳерапй фор Дученне Мусcулар Дйстропҳй: Тҳе Иссуэ оф Трансгене Персистенcе". Фронтиэрс ин Неурологй 12. 2022. дои:10.3389/фнеур.2021.814174. ПМИД 35095747. ПМC 8797140. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=8797140. 
  60. ↑ 60,0 60,1 "Эвалуатинг тҳе стате оф тҳе сcиэнcе фор адено-ассоcиатед вирус интегратион: Ан интегратед перспеcтиве" (Энглиш). Молеcулар Тҳерапй 30 (8): 2646–2663. Аугуст 2022. дои:10.1016/ж.ймтҳе.2022.06.004. ПМИД 35690906. ПМC 9372310. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=9372310. 
  61. ↑ Cампочиаро, П. А.; Аверй, Р.; Броwн, Д. М.; Ҳеиэр, Ж. С.; Ҳо, А. C.; Ҳуддлестон, С. М.; Жаффе, Г. Ж.; Кҳанани, А. М. эт ал. (2024). "Гене тҳерапй фор неовасcулар аге-релатед маcулар дегенератион бй субретинал деливерй оф РГХ-314: а пҳасе 1/2а досе-эсcалатион студй". Ланcет 403 (10436): 1563–1573. дои:10.1016/С0140-6736(24)00310-6. ПМИД 38554726. 
  62. ↑ Кҳанани, А. М.; Боер, Д. С.; Wйкофф, C. C.; Регилло, C. Д.; Бусбеэ, Б. Г.; Пиэрамиcи, Д.; Данзиг, C. Ж.; Жоондепҳ, Б. C. эт ал. (2024). "Сафетй анд эффиcаcй оф ихоберогене соропарвовеc ин неовасcулар аге-релатед маcулар дегенератион ин тҳе Унитед Статес (ОПТИC): а проспеcтиве, тwо-еар, мултиcентре пҳасе 1 студй". эCлиниcалМедиcине 67. дои:10.1016/ж.эcлинм.2023.102394. ПМИД 38152412. ПМC 10751837. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=10751837. 
  63. ↑ "Нон-вирал веcторс фор гене-басед тҳерапй". Натуре Ревиэwс. Генетиcс 15 (8): 541–555. Аугуст 2014. дои:10.1038/нрг3763. ПМИД 25022906. 
  64. ↑ Красилникова, О.; Якимова, А.; Иванов, С.; Атиакшин, Д.; Костин, А.А.; Сосин, Д.; Шегай, П.; Каприн, А.Д. эт ал. (2023). "Гене-Аcтиватед Материалс ин Регенеративе Дентистрй: Нарративе Ревиэw оф Течнологй анд Студй Ресулц". Интернатионал Жоурнал оф Молеcулар Сcиэнcес 24 (22). дои:10.3390/ижмс242216250. ИССН 1422-0067. ПМИД 38003439. ПМC 10671237. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=10671237. 
  65. ↑ Фолдвари, М.; Чен, Д.W.; Нафисси, Н.; Cалдерон, Д.; Нарсинени, Л.; Рафиээ, А. (2016). "Нон-вирал гене тҳерапй: Гаинс анд чалленгес оф нон-инвасиве администратион метҳодс". Жоурнал оф Cонтроллед Релеасе 240: 165–190. дои:10.1016/ж.жcонрел.2015.12.012. ИССН 1873-4995. ПМИД 26686079. 
  66. ↑ "Мечанистиc ундерстандинг оф ин виво протеин cорона форматион он полймериc нанопартиcлес анд импаcт он пҳармаcокинетиcс". Натуре Cоммуниcатионс 8 (1). Оcтобер 2017. дои:10.1038/с41467-017-00600-w. ПМИД 28974673. ПМC 5626760. //www.пубмедcентрал.ниҳ.гов/артиcлерендер.фcги?тоол=пмcентрез&артид=5626760. 

Қўшимча ўқиш учун

"https://new.ziyosfera.uz/ziyo/Gen_terapiyasi" dan olindi