Neyroepigenetika
Нейроэпигенетика — генлардаги эпигенетик ўзгаришлар асаб тизимига қандай таъсир қилишини ўрганади. Ушбу ўзгаришлар, гиёҳвандлик, идрок ва неврологик ривожланиш каби асосий шароитларга таъсир қилиши мумкин.
Механизмлари
Нейроэпигенетик механизмлар нейронда ген экспрессиясини тартибга солади. Кўпинча, бу ўзгаришлар такрорланувчи стимуллар туфайли содир бўлади. Нейроэпигенетик механизмлар метилланиш ёки асетилланиш каби эпигенетик белгиларни қўшиш, таҳрирлаш ёки ўқиш орқали ген экспрессиясини тартибга солувчи оқсиллар ёки оқсил йўлларини ўз ичига олади. Ушбу механизмларнинг баъзилари АТПга боғлиқ кроматинни қайта қуриш, ЛИНЕ1 ва прион оқсилига асосланган модификацияларни ўз ичига олади. Бошқа систерна механизмлари ДНКни метилацияловчи махсус оқсилларни жалб қилишни ўз ичига олади, шунинг учун ядро промоутер элементи транскрипсия омиллари ва РНК полимеразасига кириш мумкин эмас. Натижада, транскрипсия энди қайтариш мумкин эмас. Бундай протеин йўлларидан бири РЕСТ корепрессор комплекси йўлидир. Эпигенетик даражада нерв функсиясини тартибга солувчи бир нечта кодланмаган РНКлар ҳам мавжуд. Бу механизмлар нерв гистон метилацияси билан бир қаторда синапсларнинг жойлашишига, невропластикликка таъсир қилади ва ўрганиш ва хотирада асосий рол ўйнайди.
Метилланиш
ДНК метилтрансфразалари (ДНМЦ) CпГс метилацияси орқали миянинг электрофизиологик ландшафтини тартибга солишда иштирок этади. Бир қатор тадқиқотлар шуни кўрсатдики, асабий камолот даврида ДНМТ1 фаолиятининг ошиши ёки камайиши ҳужайранинг хроматиндаги метилация белгиларини сақлаб қолиш қобилиятини йўқотиш орқали нейронларнинг гипометилациясига олиб келади. Метилация белгиларининг аста-секин йўқолиши, дозага сезгир бўлиши мумкин бўлган муҳим ривожланиш генларининг экспрессиясидаги ўзгаришларга олиб келади ва бу асаб дегенерациясига олиб келади. Бу сичқончанинг просенсефалонининг дорсал қисмидаги етук нейронларда кузатилди, бу ерда ДНМТ1 йўқлигида асаб дегенерацияси ва заиф нерв сигнализацияси сезиларли даражада кўп бўлган. ДНМТ1 ни йўқотган нейронларнинг омон қолиш даражаси паст бўлишига қарамай, баъзи ҳужайралар организмнинг бутун умри давомида сақланиб қолди. Омон қолган ҳужайралар ДНМТ1 нинг йўқолиши нейрон ҳужайра геномида гипометилацияга олиб келганлигини яна бир бор тасдиқлади. Бу ҳужайралар, шунингдек, заиф асабий фаолият кўрсатди. Дарҳақиқат, ушбу модел организмларда асабий фаолиятнинг глобал йўқолиши ҳам кузатилди, энг кўп нерв дегенерацияси просенсефалонда содир бўлади.
Бошқа тадқиқотлар ДНМТ3а ва ДНМТ3б учун тенденцияни кўрсатди. Бироқ, бу ДНМТ лар ДНМТ1 дан фарқли ўлароқ, метилланмаган ДНКда янги метил белгиларини қўшади. ДНМТ1 сингари, ДНМТ3а ва 3б нинг йўқолиши туғилгандан икки ой ўтгач нерв-мушак дегенерациясига олиб келди, шунингдек мутант ҳужайралар наслининг омон қолиш даражаси паст бўлди, гарчи ДНМТ3а метилация белгиларини сақлаб туриш учун мунтазам равишда ишламаса ҳам. Ушбу жумбоқ ДНМТ3а ДНМТ ни сақлаш вазифасини бажарадиган этук нейронларда кам учрайдиган локусларни қайд этган бошқа тадқиқотлар орқали ҳал қилинди. Астроситлар ситоскелетини шакллантириш ва тартибга солишни кодлайдиган Гфап локусу бу фаоллик кузатиладиган ана шундай локуслардан биридир. Глиома билан боғлиқ саратонни камайтириш учун ген мунтазам равишда метилланади. ДНМТ инҳибисёну метилациянинг пасайишига ва синаптик фаолликнинг ошишига олиб келади. Бир қатор тадқиқотлар шуни кўрсатадики, метилация билан боғлиқ бўлган синаптик фаолликнинг ошиши ёки пасайиши неврологик синапсдаги рецепторларнинг юқори регуляцияси ёки пастга регуляцияси туфайли содир бўлади. Бундай рецепторларни тартибга солиш кўплаб муҳим механизмларда, масалан, „жанг ёки учиш“ жавобида катта рол ўйнайди. Глюкокортикоид рецепторлари (ГР) бу рецепторларнинг энг кўп ўрганилганидир. Стрессли вазиятларда гипофиз безидан бошланиб, буйрак усти безидан салбий тескари алоқа айланиши туфайли тугайдиган сигнал каскади мавжуд. Ушбу циклда стрессга жавоб берадиган гормон даражасининг ошиши ГРнинг ошишига олиб келади. ГР нинг ошиши гормонлар даражасига ҳужайра реаксиясининг пасайишига олиб келади. ГР локусудаги И7 эксонининг метилацияси сичқонларда базал ГР ифодасининг паст даражасига олиб келиши кўрсатилган. Бу сичқонлар И7 эксонида метилланиш даражаси паст бўлган сичқонларга қараганда юқори даражадаги стрессга кўпроқ мойил бўлган. Рецепторларнинг метилланиш орқали юқорига ёки пастга регуляцияси нейроннинг синаптик фаоллигининг ўзгаришига олиб келади.
Гиперметилация, CпГ ороллари ва ўсимтани тўхтатадиган генлар
CпГ ороллари (CГИ) транскрипсия бошланишига ёки кучайтирувчи фаолликка рухсат бериш ёки халақит бериш орқали ген экспрессиясига таъсир қилиши мумкин бўлган тартибга солувчи элементлардир. CГИ одатда таъсир қиладиган генларнинг промотор ҳудудлари билан кесишади ва бир нечта промотор минтақаларга ҳам таъсир қилиши мумкин. Бундан ташқари, улар кучайтирувчи элементларни ҳам ўз ичига олиши ва транскрипсияни бошлаш жойидан алоҳида бўлиши мумкин. Асосий CГИ’ларда гиперметилация ўсимтани бостирувчи генларнинг ифодасини самарали равишда ўчириши мумкин ва глиомаларда кенг тарқалган. Ўсимтани бостирувчи генлар ҳужайранинг саратонга ўтишига тўсқинлик қиладиган генлардир. Ушбу генлар одатда ҳужайра сиклидаги ҳодисаларни тартибга солувчи муҳим функсиялар билан боғлиқ. Масалан, ПИ3К ва п53 йўллари CГИ промоторининг гиперметилациясидан таъсирланади, бунга CДКН2 / п16, РБ, ПТЕН, ТП53 ва п14АРФ генларининг промоторлари киради. Муҳими, глиобластомалар CГИс/промотер жойларида метилланишнинг юқори частотасига эга эканлиги маълум. Масалан, эпителиал мембрана оқсили 3 (ЭМП3) ҳужайра пролиферациясида ва ҳужайра ўзаро таъсирида иштирок этадиган гендир. Бундан ташқари, у ўсимтани бостирувчи сифатида ишлайди ва глиобластомаларда гиперметилация орқали сустлашиши кўрсатилган. Бундан ташқари, геннинг ЭМП3 билан ўчирилган нейробластларга киритилиши колония шаклланишининг камайишига, шунингдек, ўсимта ўсишининг бостирилишига олиб келади. Аксинча, промотор жойларининг гиперметилацияси онкогенларнинг фаоллигини инҳибе қилиши ва шиш пайдо бўлишининг олдини олиши мумкин. Трансформация ўсиш омили (ТГФ) — бета сигнализация йўли каби онкоген йўллар ҳужайраларни кўпайтиришни рағбатлантиради. Глиобластомаларда бу йўлнинг ҳаддан ташқари фаоллиги ўсимта ўсишининг агрессив шакллари билан боғлиқ. ТГФ-бета мақсади ПДГФ-Б нинг гиперметилацияси назорациз пролиферацияни тўхтатиб қолади.
Гипометилация ва гистоннинг анормал модификацияси
Метиласёнун глобал қисқариши ўсимта пайдо бўлиши билан боғлиқ. Аниқроғи, глобал гипометилацияга ҳисса қўшадиган кенг тарқалган CпГ деметилацияси ўсмаларнинг ривожланишига олиб келадиган геномик беқарорликни келтириб чиқариши маълум. Ушбу ДНК модификациясининг муҳим таъсири унинг онкогенларнинг транскрипсиявий фаоллашувидир. Масалан, гипометилация билан кучайтирилган МАГЕА1 ифодаси п53 функсиясига халақит беради.
Гистон модификацияларининг аберрант нақшлари ҳам маълум локусларда содир бўлиши ва охир-оқибат ген фаоллигини бошқариши мумкин. CГИ промоутер жойлари нуқтаи назаридан, Ҳ3К9 да метилланиш ва ацетилацияни йўқотиш тез-тез содир бўлади. Бундан ташқари, Ҳ3К9 диметилацияси ва триметилацияси репрессив белгилар бўлиб, улар бивалентли дифференциал метилланган доменлар билан бир қаторда ўсимтани бостирувчи генларни жим бўлишга кўпроқ мойил қилади деб тахмин қилинади. Глиобластомаларда метилланишнинг ғайритабиий мавжудлиги ёки этишмаслиги апоптозни, ДНКни таъмирлашни, ҳужайралар кўпайишини ва ўсмаларни бостиришни тартибга солувчи генлар билан кучли боғлиқдир. Глиобластомаларнинг шаклланишига ҳисса қўшадиган аберрант метилациядан таъсирланган генларнинг энг машҳур намуналаридан бири бу О6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза оқсилини кодлайдиган ДНКни тиклашда иштирок этадиган МГМТ генидир. МГМТ промоутерининг метилацияси мақсадли глиобластомаларга алкиллаштирувчи воситаларнинг самарадорлигининг муҳим кўрсаткичидир. МГМТ промоутерининг гиперметилацияси транскрипсияни сусайтиради ва глиома, лимфома, кўкрак саратони, простата саратони ва ретинобластома каби бир нечта саратон турларида топилади.
Нейропластиклик
Нейропластиклик миянинг такрорланувчи стимулларга жавоб сифатида синаптик қайта ташкил этиш қобилиятини англатади. Нейротрофин оқсиллари бошқа омиллар қаторида синаптик қайта ташкил этишда катта рол ўйнайди. Нейротрофин БДНФ ёки БДНФ сигналининг камайиши Алцгеймер касаллиги, Хантингтон касаллиги ва депрессия каби касалликларни ривожланишининг асосий омилларидан биридир. Нейропластиклик, шунингдек, метилланиш ва ацетилланиш каби мақсадли эпигенетик ўзгаришлар натижасида юзага келиши мумкин. Муайян такрорланувчи стимулларга таъсир қилиш маълум локусларнинг деметилациясига ва шу махсус стимулга жавоб беришга олиб келадиган нақшда реметилацияга олиб келади. Гистон ўқувчилари сингари, ўчиргичлар ва ёзувчилар ҳам мос равишда ўзгартириш белгиларини олиб ташлаш ва қўшиш орқали гистонларни ўзгартирадилар. НеуроЛСД1 ўчиргичи асл лизин деметилаз 1 (ЛСД1) нинг ўзгартирилган версияси бўлиб, у фақат нейронларда мавжуд бўлиб, нейронларнинг етилишига ёрдам беради. ЛСД1 нинг иккала версияси ҳам бир хил мақсадга эга бўлса-да, уларнинг ифода нақшлари жуда фарқ қилади ва неуроЛСД1 ЛСД1 нинг қисқартирилган версиясидир. НеуроЛСД1 ҳужайра камолотида иштирок этадиган дарҳол эрта генларнинг (ИЭГ) ифодасини оширади. Такрорий стимуллар нейроЛСД1 нинг дифференциал ифодаланишига олиб келади, бу эса локусларнинг қайта жойлашишига олиб келади. Силги, шунингдек, кўплаб мураккаб хатти-ҳаракатларни ўрганишда катта рол ўйнайди ва генлар атроф-муҳит билан ўзаро таъсир қилиш усули ҳисобланади.
Нейродегенератив касалликлар
Алцгеймер касаллиги
Алцгеймер касаллиги (АД) нейродегенератив касаллик бўлиб, хотирага аста-секин таъсир қилади ва когнитив деградацияга олиб келади. Глобал миқёсда ҳам, маълум номзод генларда ҳам эпигенетик модификациялар ушбу касалликнинг этиологиясига ҳисса қўшади деб ҳисобланади. Ўлимдан кейинги мия тўқималарининг иммуногистокимёвий таҳлили бир нечта тадқиқотларда 5-метилситозин (5мC) ва 5-гидроксиметилситозин (5ҳмC) нинг назорат гуруҳига нисбатан глобал пасайишини аниқлади. Бироқ, қарама-қарши далиллар бир хил тўқималарда ушбу эпигенетик белгиларнинг юқори даражаларини кўрсатди. Бундан ташқари, бу модификациялар АД патофизиологияси билан боғлиқ бўлган тўқималарда эрта таъсир кўрсатади. Генларнинг промоторларида 5 мC мавжудлиги одатда генларнинг сустлашиши билан боғлиқ. Ўн-ўн бир транслоказ (ТЕТ) орқали 5 мC оксидланган маҳсулот бўлган 5ҳмC ген экспрессиясининг фаоллашуви билан боғлиқ деб ҳисобланади, аммо бу фаоллашувнинг асосий механизмлари тўлиқ тушунилмаган.
Тадқиқотлар бўйича метиломик таҳлил натижаларининг ўзгаришидан қатъи назар, маълумки, 5ҳмC мавжудлиги мия ҳужайраларининг дифференциацияси ва қариши билан ортади. Бундан ташқари, 5ҳмC юқори тарқалган генлар бошқа ёшга боғлиқ нейродегенератив касалликларнинг патологиясида ҳам иштирок этади ва ионларни ташиш, нейрон ривожланиши ва ҳужайра ўлимининг асосий регуляторлари ҳисобланади. Масалан, АД миясида арахидон кислотасидан яллиғланишга қарши воситачиларни ишлаб чиқарадиган 5-Липоксигеназа (5-ЛОХ) ферментининг ҳаддан ташқари ифодаланиши 5-ЛОХ ген промотор ҳудудида 5ҳмC нинг юқори тарқалиши билан боғлиқ.
Амётрофик латерал склероз
Турли транскрипсия жойларида ДНК модификациялари нейродегенератив касалликларга ҳисса қўшиши кўрсатилган. Буларга амётрофик латерал склероз (АЛС) билан боғлиқ бўлган мотор нейронлари функсионаллиги каби зарарли транскрипсия ўзгаришлар киради. АЛС билан оғриган беморларда мушак атрофиясига ҳисса қўшадиган юқори ва пастки мотор нейронларининг дегенерацияси асосий генлар гуруҳидаги хроматин модификациялари билан боғлиқ. Эпигенетик ҳодисалар билан тартибга солинадиган муҳим сайтлардан бири 9п21 хромосомаси ичида C9орф72 да гексануклеотиднинг такрорий кенгайишидир. C9орф72 билан боғлиқ CпГ оролларининг гиперметилацияси АЛС таъсирланган тўқималарда такрорий кенгайиш билан боғлиқлиги кўрсатилган. Умуман олганда, C9орф72 генининг овозини ўчириш ҳаплоинфламацияга олиб келиши мумкин ва шунинг учун касалликнинг намоён бўлишига таъсир қилиши мумкин. Хроматин модификаторларининг фаоллиги ҳам АЛС тарқалиши билан боғлиқ. ДНМТ3А муҳим метилловчи восита бўлиб, АЛС билан касалланганларнинг марказий асаб тизимларида мавжудлиги кўрсатилган. Бундан ташқари, ушбу де ново метил трансферазанинг ҳаддан ташқари ифодаланиши, шунингдек, мотор-нейрон аналогларининг ҳужайра ўлимига ҳам таъсир қилади.
РНК/ДНК боғловчи оқсилни кодлайдиган ФУС генидаги мутациялар АЛС билан сабабий боғлиқдир. Бундай мутацияга эга бўлган АЛС беморлари ДНКнинг шикастланиш даражасини оширади. ФУС гени томонидан кодланган протеин ДНКнинг шикастланишига жавоб беришда қўлланади. У ДНКнинг икки занжирли узилишларига жалб қилинади ва бундай узилишларнинг рекомбинацион тикланишини катализлайди. ДНКнинг шикастланишига жавобан, ФУС оқсили гистонларнинг эпигенетик ўзгаришида қўлланадиган гистон деасетилаза И билан ҳам ўзаро таъсир қилади. Бу ўзаро таъсир самарали ДНК таъмирлаш учун зарур. Ушбу топилмалар эпигенетик сигнализация ва ДНКни тиклашдаги нуқсонлар АЛС патогенезига ёрдам беради.
Нейро-онкология
Мия ҳужайраларидаги ДНК профилидаги кўплаб генетик ва эпигенетик ўзгаришлар ўсимта ҳосил бўлиши билан боғлиқ деб ҳисобланади. Ушбу ўзгаришлар, оқсил функсияларидаги ўзгаришлар билан бир қаторда, назорациз ҳужайра кўпайиши, кенгайиши ва метастазни келтириб чиқариши кўрсатилган. Делеция, транслокация ва амплификация каби генетик ҳодисалар онкогенларнинг фаоллашишига ва ўсимтани бостирувчи генларнинг деактивациясига олиб келса-да, эпигенетик ўзгаришлар асосий хроматин модификациялари орқали худди шу генларни сусайтиради ёки юқори тартибга солади.
Нейротоксиклик
Нейротоксиклик токсинларнинг кимёвий, биологик ёки жисмоний таъсири натижасида марказий ёки периферик асаб тизимига этказилган зарарни англатади. Нейротоксиклик ҳар қандай ёшда содир бўлиши мумкин ва унинг таъсири нейротоксиннинг таъсир қилиш механизмига ва таъсир қилиш даражасига қараб қисқа муддатли ёки узоқ муддатли бўлиши мумкин.
Баъзи металлар асосий биокимёвий ва физиологик йўллардаги роли туфайли муҳим ҳисобланади, қолган металлар эса муҳим эмас. Муҳим бўлмаган металлар ҳеч қандай биологик йўлда мақсадга хизмат қилмайди ва уларнинг аксарияти мияда мавжудлиги ва тўпланиши нейротоксикликка олиб келиши мумкин. Ушбу муҳим бўлмаган металлар танада топилганида, боғланиш жойлари учун муҳим металлар билан рақобатлашади, антиоксидант мувозанатни бузади ва уларнинг мияда тўпланиши депрессия ва ақлий заифлик каби зарарли ён таъсирларга олиб келиши мумкин. Ҳаво, сув ва озиқ-овқат манбалари ва маиший маҳсулотларда муҳим бўлмаган оғир металлар концентрациясининг ошиши сурункали таъсир қилиш хавфини оширди.
Асетилланиш, метилланиш ва гистон модификацияси энг кенг тарқалган эпигенетик белгилардан биридир. Ушбу ўзгаришлар ДНК кетма -кетлигига тўғридан-тўғри таъсир қилмаса ҳам, улар ген экспрессияси учун зарур бўлган промотор ёки кучайтирувчи ҳудудлар каби генетик компонентларга кириш имкониятини ўзгартириши мумкин. Тадқиқотлар шуни кўрсатдики, онанинг қўрғошин (Пб) нинг узоқ муддатли таъсири ҳомила эпигеномидаги ҳудудларда, масалан, Алу1 ва ЛИНЕ-1 оралиғидаги такрорланувчи кетма-кетликлар (ИРСс) метилациясининг пасайишига ёрдам беради. Ушбу ИРСларнинг гипометилацияси ҳаётнинг кейинги даврида саратон ва отоиммüн касалликлар хавфининг ошиши билан боғлиқ. Бундан ташқари, тадқиқотлар сурункали пренатал Пб таъсири ва Алцгеймер ва шизофрения каби неврологик касалликлар, шунингдек, ривожланиш муаммолари ўртасидаги боғлиқликни аниқлади. Бундан ташқари, қўрғошинга ҳаддан ташқари таъсир қилиш натижасида келиб чиқадиган ацетилация ва метилация ўзгаришлари нейрогенез ва нейронларни фарқлаш қобилиятининг пасайишига олиб келади ва натижада миянинг эрта ривожланишига тўсқинлик қилади.
Муҳим металларга ҳаддан ташқари таъсир қилиш эпигеномга зарарли оқибатларга олиб келиши мумкин. Масалан, марганец одатда организм томонидан кофактор сифатида ишлатиладиган металл қонда юқори консентрацияларда мавжуд бўлса, у марказий асаб тизимига салбий таъсир кўрсатиши мумкин. Тадқиқотлар шуни кўрсатдики, марганецнинг тўпланиши допаминержик ҳужайралар ўлимига олиб келади ва натижада Паркинсон касаллиги (ПД) бошланишида рол ўйнайди. Паркинсон касаллигининг ўзига хос хусусияти — мияда а-синуклеиннинг тўпланиши. Марганецга кўпроқ таъсир қилиш асетилацияни камайтириш орқали протеин киназ C делта (ПКCд) нинг регуляциясини пасайишига олиб келади ва а-синуклеин оқсилининг нотўғри қатламланишига олиб келади, бу агрегацияни таъминлайди ва допаминергик ҳужайраларнинг апоптозини қўзғатади.
Тадқиқотлар
Сўнгги пайтларда бу соҳага қизиқиш ортиб бормоқда, шунингдек, ДНКга киритилган дақиқали ўзгаришларни яхшироқ ҳал қилишга ёрдам берадиган технологик тараққиёт туфайли тадқиқот. Бироқ, технологиянинг сезиларли ютуқлари билан ҳам, идрок ва гиёҳвандлик каби неврологик ҳодисаларнинг биологиясини ўрганиш ўзига хос қийинчиликлар билан бирга келади. Когнитив жараёнларни биологик ўрганиш, айниқса одамлар билан, кўплаб ахлоқий огоҳлантиришларга эга. Ретт синдроми билан оғриган беморларнинг мия биопсиялари каби баъзи процедуралар, одатда, фақат ўлган одамнинг миясидан олиб ташланиши мумкин бўлган янги тўқималар намунасини талаб қилади. Бундай ҳолларда тадқиқотчилар мия тўқималарининг намунаси ёшини назорат қила олмайдилар, бу эса тадқиқот имкониятларини чеклайди. Спиртли ичимликлар каби моддаларга қарам бўлган тақдирда, тадқиқотчилар касалликнинг инсон версиясини акс эттириш учун сичқонча моделларидан фойдаланадилар. Бироқ, сичқонча моделларига кўпроқ таниқли фенотипларни олиш учун одамлар одатдагидан кўра кўпроқ миқдорда этанол юборилади. Шу сабабли, модел организм ва тўқималар намуналари неврологик ҳодисаларнинг биологиясини аниқ тахмин қилишни таъминласа-да, бу ёндашувлар фенотип ёки касаллик асосидаги аниқ жараёнларнинг тўлиқ ва аниқ тасвирини бермайди.
Нейроэпигенетика ҳам этук нейронлардаги генетик модификацияларни эпигенетик ҳодисалар сифатида таснифлаш билан боғлиқ мунозаралар туфайли ривожланмаган эди. Бу мунозара нейронларнинг камолотдан кейин митозга учрамаслиги сабабли юзага келади, аммо эпигенетик ҳодисаларнинг анъанавий таърифи ота-онадан наслга ўтадиган ирсий ўзгаришларни таъкидлайди. Бироқ, турли хил ҳистон модификациялари нейронларда ДНК метилтрансферазалари (ДНМТ) каби эпигенетик модификаторлар томонидан жойлаштирилади ва бу белгилар нейроннинг бутун умри давомида ген ифодасини тартибга солади. Ўзгартиришлар генларнинг ифодаланишига ва мия ичидаги синапсларнинг жойлашишига катта таъсир кўрсатади. Ниҳоят, ирсий бўлмаса ҳам, бу белгиларнинг аксарияти хроматинга жойлаштирилганидан кейин ҳужайранинг бутун ҳаёти давомида сақланиб қолади.