Ziyosfera

Tioguanin

Тиогуанин ёки 6-тиогуанин (6-ТГ) сифатида ҳам танилган. Тиогуанин ўткир миелоид лейкемия (АМЛ), ўткир лимфоцитик лейкемия (АЛЛ) ва сурункали миелоид лейкемия (CМЛ)ни даволаш учун ишлатиладиган доридир[1]. Узоқ муддатли фойдаланиш тавсия этилмайди[1]. Асосан, оғиз орқали танага юборилади[1].

Кенг тарқалган ён таъсирлари: суяк илиги бостириш, жигар муаммолари ва оғиз яллиғланишини ўз ичига олади[1][2]. Дори-дармонларни қабул қилишда ҳар ҳафта жигар ферментларини текшириш тавсия этилади[1]. Тиопурин С-метилтрансфераза генетик етишмовчилиги бўлган одамларда ножўя таъсирлар хавфи юқори бўлади[2]. Дори-дармонларни қабул қилишда ҳомиладорликдан қочиш эркаклар ва аёллар учун тавсия этилади[1]. Тиогуанин антиметаболитлар гуруҳига киради[2]. Бу гуаниннинг пурин аналоги ҳисобланади ва ДНК ва РНК ни ҳалақит бериш орқали ишлайди[3].

Тиогуанин 1949-1951 йилларда ишлаб чиқилган[4][5]. У Жаҳон соғлиқни сақлаш ташкилотининг асосий дорилар рўйхатига (ЖССТ) киритилган[6].

Тиббий мақсадларда фойдаланиш

  • Катталар ва болаларда ўткир лейкемия
  • Сурункали миелоген лейкемия
  • Яллиғланишли ичак касаллиги, айниқса ярали колит
  • Псориаз[7]
  • Иммунотерапияга чидамли сичқонларда колоректал саратон.

Ён эффектлар

Жигарнинг вено-окклюзив касаллиги

Тиогуанинни қўллашни ингибитор қилган асосий ташвиш вено-окклюзив касаллик (ВОД) ва унинг гистологик кашшофи нодуляр регенератив гиперплазия (НРҲ). Тиогуанин билан НРҲ билан касалланиш 33 дан 76% гача бўлгани хабар қилинган[8]. ВОД нинг пайдо бўлиш хавфи жиддий, шунинг учун бу ён таъсир катта ташвиш туғдирди. Бироқ, тиогуанин томонидан қўзғатилган НРҲ / ВОД учун ҳайвон моделидан фойдаланган ҳолда сўнгги далиллар шуни кўрсатдики, олдинги тахминлардан фарқли ўлароқ, НРҲ / ВОД дозага боғлиқ[9]. Бу одамларда ўтказилган синовларда тасдиқланган, бу ерда тиогуанин хавфсиз[10]. Бу бошқа тиопуринлар ва микофенилат каби иммуносупрессантларга нисбатан юқори самарадорлик ва тезроқ таъсир кўрсатиши туфайли тиогуанинга бўлган қизиқишнинг тикланишига олиб келди[11].

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Ўзаро таъсирлар

Меркаптопурин билан даволашга жавоб бермайдиган саратонлар тиогуанинга ҳам жавоб бермайди. Бироқ, меркаптопуринга (ёки унинг про-дори азатиопринига) чидамли бўлган баъзи ИБД ҳолатлари тиогуанинга жавоб бериши мумкин бўлган ҳолатлар мавжуд.

Фармакогенетика

Тиопурин С-метилтрансфераза ферменти (ТПМТ) тиогуанинни унинг метилтиогуанин базасига тўғридан-тўғри инактивацияси учун жавобгардир, ситотоксик тиогуанин нуклеотид (ТГН) метаболитларига айланишини олдини олади[13][14][15]. ТПМТ генидаги баъзи генетик ўзгаришлар ТПМТ ферменти фаоллигининг пасайишига ёки камайишига олиб келиши мумкин. Бу турдаги генетик ўзгаришлар учун гомозигота ёки гетерозигота бўлган шахслар ТГН метаболитлари даражасининг ошишига, суяк илигининг оғир супрессияси (миелосупрессия) хавфини ошириши мумкин[13]. Кўпгина этник гуруҳларда ТПМТ фаоллигининг пасайиши ёки йўқ бўлишига олиб келадиган ТПМТ полиморфизмлари тахминан 5% частотада юзага келади, яъни беморларнинг тахминан 0,25% бу вариантлар учун гомозиготадир[13][16]. Бироқ, қизил қон таначаларида ТПМТ фаоллигини таҳлил қилиш ёки ТПМТ генетик тести ТПМТ фаоллиги пасайган беморларни аниқлаши мумкин, бу тиопурин дозасини тўғирлаш ёки препаратни бутунлай бекор қилиш имконини беради[13][17]. Тиогуанин учун ФДА томонидан тасдиқланган дори ёрлиғи ТПМТ етишмовчилиги бўлган беморларда миелосупрессия ривожланишига мойил бўлиши мумкинлигини ва лабораториялар ТПМТ етишмовчилигини текширишни таъкидлайди[18]. Ҳақиқатан ҳам, ТПМТ фаоллигини текшириш, ҳозирда фармакогенетиканинг мунтазам клиник ёрдамга айлантирилган бир нечта мисолларидан бири ҳисобланади[19].

Метаболизм ва фармакокинетика

Тиогуаниннинг бир марталик оғиз орқали қабул қилинадиган дозаси тўлиқ бўлмаган метаболизм, сўрилиш ва юқори шахслараро ўзгарувчанликка эгадир. Тиогуаниннинг биологик мавжудлиги ўртача 30%ни ташкил қилади (14% ва 46% оралиғида). Бир марталик оғиз орқали қабул қилинганидан кейин, плазмадаги максимал концентрацияга 8 соатдан кейин етади.

Тиогуанин- бошқа тиопуринларга ўхшаб оқ ҳужайралар учун ситотоксикдир. Натижада у паст дозаларда иммуносупрессив, юқори дозаларда эса лейкемияга қарши/анти-неопластик ҳисобланади. Тиогуанин инсон суяк илиги ҳужайраларида мавжудлиги аниқланган, аммо бошқа тиопуринлар сингари, қон-мия тўсиғини кесиб ўтиши маълум эмас. Тиогуанинни мияга сингиб кета олмайдиган 6-меркаптопурин билан яқиндан боғлиқ бирикмага ўхшаш мия омурилик суюқлигида кўрсатиб бўлмайди.

Тиогуаниннинг плазмадан ярим парчаланиш даври қисқа, бу жигар ва қон ҳужайраларига тез сўрилиши ва 6-ТГН га айланиши туфайли. Ўртача плазма ярим парчаланиш даври 80 дақиқа, 25-240 дақиқа оралиғида. Тиогуанин асосан буйраклар орқали сийдик билан чиқарилади. Асосан 2-амино-6-метилтиопурин метаболити сифатида чиқарилади. Бироқ, тиогуаниннинг ҳужайра ичидаги тио-нуклеотид метаболитлари (6-ТГН) узоқроқ ярим умрга эга.

Тиогуанин икки йўл орқали катаболизацияланади (парчаланади)[20]. Булардан бири гуанин деаминаза ферменти томонидан минимал анти-неопластик фаолликка эга бўлган 6-тиоксантингача дезаминланиш ҳисобланди. Сўнгра тиоксантиннинг ксантин оксидаза билан тиоурик кислотага оксидланиши. Ушбу метаболик йўл, ксантин оксидаза самарадорлигига боғлиқ эмас. Шунинг учун ксантин оксидаза ингибитори, аллопуринол препарати тиогуаниннинг парчаланишини блокламайди. Аксинча, тиопурин 6-меркаптопурин билан боғлиқ парчаланишини тўсқинлик қилади. Иккинчи йўл - тиогуаниннинг 2-амино-6-метилтиопуринга метилланиши. Бу анти-неопластик сифатида минимал самарали ва тиогуанинга қараганда сезиларли даражада кам токсикдир. Бу йўл ксантин оксидазнинг фермент фаоллигига ҳам боғлиқ бўлмайди.

Ҳаракат механизми

6-Тиогуанин - бу табиий пурин асосли гуаниннинг тио аналогидир. 6-тиогуанин 6-тиогуанозин монофосфатга (ТГМФ) айлантириш учун гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (ҲГПРТасе) ферментидан фойдаланади. ТГМФ нинг юқори консентрацияси ҳужайра ичида тўпланиши ва инозин монофосфат дегидрогеназа (ИМП дегидрогеназа) ферменти орқали гуанин нуклеотидларининг синтезига тўсқинлик қилиши ва ДНК мутацияларига олиб келиши ҳолатлари мавжуд[21].

ТГМФ фосфорилланиш орқали тиогуанозин дифосфат (ТГДф) ва тиогуанозин трифосфат (ТГТФ) га айланади. Бир вақтнинг ўзида рибонуклеотид редуктаза ферменти орқали деоксирибосил аналоглари ҳосил бўлади. ТГМФ, ТГДФ ва ТГТФ биргаликда 6-тиогуанин нуклеотидлари (6-ТГН) деб аталади. 6-ТГН ҳужайралар учун ситотоксик: (1) ҳужайранинг синтез босқичида (С-фаза) ДНКга қўшилиш; ва (2) Раc/Вав йўлини тартибга солувчи ГТП-боғловчи протеин (Г протеин) Раc1 ни тўсқинлик қилади[22].

Кимё

Бу оч сариқ, ҳидсиз, кристалли кукун.

Исмлар

Тиогуанин (ИНН, БАН, ААН) ёки тиогуанин (УСАН).

Тиогуанин оғиз орқали юборилади (таблетка шаклида - "Ланвис").

Манбалар

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Бритиш натионал формуларй : БНФ 69, 69, Бритиш Медиcал Ассоcиатион, 2015 — 588, 592-бет. ИСБН 9780857111562.  Манба хатоси: Инвалид <реф> таг; наме "БНФ69" дефинед мултипле тимес wитҳ дифферент cонтент
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 „Тиогуанине 40 мг Таблец – Суммарй оф Продуcт Чараcтеристиcс (СПC) – (эМC)“. www.медиcинес.орг.ук. 2016-йил 21-декабрда асл нусхадан архивланган. Қаралди: 21-декабр 2016-йил.
  3. ↑ Голан, Давид Э.. Принcиплес оф Пҳармаcологй: Тҳе Патҳопҳйсиологиc Басис оф Друг Тҳерапй (эн). Липпинcотт Wиллиамс & Wилкинс, 2011 — 686-бет. ИСБН 9781608312702. 
  4. ↑ Сигел, Астрид. Метал Ионс ин Биологиcал Сйстемс: Волуме 32: Интераcтионс оф Метал Ионс wитҳ Нуcлеотидес: Нуcлеиc Аcидс, анд Тҳеир Cонституэнц (эн). CРC Пресс, 1996 — 302-бет. ИСБН 9780824795498. 
  5. ↑ Ландау, Ралпҳ. Пҳармаcеутиcал Инноватион: Револутионизинг Ҳуман Ҳеалтҳ (эн). Чемиcал Ҳеритаге Фоундатион, 1999 — 342-бет. ИСБН 9780941901215. 
  6. ↑ . Wорлд Ҳеалтҳ Организатион модел лист оф эссентиал медиcинес: 21ст лист 2019. Генева: Wорлд Ҳеалтҳ Организатион, 2019. WҲО/МВП/ЭМП/ИАУ/2019.06. Лиcенсе: CC БЙ-НC-СА 3.0 ИГО. 
  7. ↑ „Тҳиогуанине фор рефраcторй псориасис: а 4-еар эхпериэнcе“. Ж. Ам. Аcад. Дерматол. 44-жилд, № 1. 2001-йил январ. 67–72-бет. дои:10.1067/мжд.2001.109296. ПМИД 11148479. {{cите магазине}}: сана киритилиши керак бўлган параметрга берилган қийматни текшириш лозим: |дате= (ёрдам)
  8. ↑ „6-тҳиогуанине cан cаусе сериоус ливер инжурй ин инфламматорй боwел дисеасе патиэнц“. Гастроэнтерологй. 125-жилд, № 2. 2003. 298–303-бет. дои:10.1016/С0016-5085(03)00938-7. ПМИД 12891528.
  9. ↑ „А новел моусе модел оф вено-оccлусиве дисеасе провидес стратегиэс то превент тҳиогуанине-индуcед ҳепатиc тохиcитй“. Гут. 62-жилд, № 4. 2012-йил июл. 594–605-бет. дои:10.1136/гутжнл-2012-302274. ПМИД 22773547. {{cите магазине}}: сана киритилиши керак бўлган параметрга берилган қийматни текшириш лозим: |дате= (ёрдам)
  10. ↑ „Тиогуанине ин тҳе треатмент оф рефраcторй cоэлиаc дисеасе – а сингле cентре эхпериэнcе“. Алимент Пҳармаcол Тҳер. 36-жилд, № 3. 2012-йил август. 274–81-бет. дои:10.1111/ж.1365-2036.2012.05154.х. ПМИД 22646133. {{cите магазине}}: сана киритилиши керак бўлган параметрга берилган қийматни текшириш лозим: |дате= (ёрдам)
  11. ↑ „Ис тҳиогуанине-ассоcиатед синусоидал обструcтион сйндроме авоидабле? Лессонс леарнед фром 6-тҳиогуанине треатмент оф инфламматорй боwел дисеасе анд а моусе модел“. Рев Ассоc Мед Брас. 58-жилд, № Суппл.1. 2012-йил март. С8–13-бет. {{cите магазине}}: сана киритилиши керак бўлган параметрга берилган қийматни текшириш лозим: |дате= (ёрдам)
  12. ↑ „Эхпосуре то тҳиопурине другс тҳроугҳ бреаст милк ис лоw басед он метаболите cонcентратионс ин мотҳер-инфант паирс“. Бр Ж Cлин Пҳармаcол. 62-жилд, № 4. 2006. 453–6-бет. дои:10.1111/ж.1365-2125.2006.02639.х. ПМC 1885151. ПМИД 16995866.
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 13,3 Реллинг МВ, Гарднер ЭЭ, Сандборн WЖ, Счмиэгелоw К, Пуи CҲ, Еэ СW, Стеин CМ, Cаррилло М, Эванс WЕ, Клеин ТЕ; Cлиниcал Пҳармаcогенетиcс Имплементатион Cонсортиум (2011-йил март). „Cлиниcал Пҳармаcогенетиcс Имплементатион Cонсортиум гуиделинес фор тҳиопурине метҳйлтрансферасе генотйпе анд тҳиопурине досинг“. Cлин Пҳармаcол Тҳер. 89-жилд, № 3. 387–91-бет. дои:10.1038/cлпт.2010.320. ПМC 3098761. ПМИД 21270794. {{cите магазине}}: сана киритилиши керак бўлган параметрга берилган қийматни текшириш лозим: |дате= (ёрдам)CС1 маинт: мултипле намес: аутҳорс лист ()
  14. ↑ „Тҳиопурине патҳwай“. Пҳармcогенет Геномиcс. 20-жилд, № 9. 2010-йил сентабр. 573–4-бет. дои:10.1097/ФПC.0б013э328334338ф. ПМC 3098750. ПМИД 19952870. {{cите магазине}}: сана киритилиши керак бўлган параметрга берилган қийматни текшириш лозим: |дате= (ёрдам)
  15. ↑ „Пҳармаcогеномиcс ин друг-метаболизинг энзймес cаталйзинг антиcанcер другс фор персонализед cанcер чемотҳерапй“. Cурр. Друг Метаб. 8-жилд, № 6. 2007-йил август. 554–62-бет. дои:10.2174/138920007781368890. ПМИД 17691917. 2013-01-12да асл нусхадан архивланди. {{cите магазине}}: сана киритилиши керак бўлган параметрга берилган қийматни текшириш лозим: |дате= (ёрдам)
  16. ↑ Муцчлер, Эрнст. Арзнеимиттелwиркунген, 8 (олмонча), Стуттгарт: Wиссенсчафтличе Верлагсгеселлсчафт, 2001 — 107, 936-бет. ИСБН 3-8047-1763-2. 
  17. ↑ Пайне, К.; Неwман, W.; Фаргҳер, Э.; Триcкер, К.; Бруcе, И. Н.; Оллиэр, W. Э. Р. (2007). „ТПМТ тестинг ин рҳеуматологй: Анй беттер тҳан роутине мониторинг?“. Рҳеуматологй. 46-жилд, № 5. 727–729-бет. дои:10.1093/рҳеуматологй/кел427. ПМИД 17255139.
  18. ↑ „ТАБЛОИД- тҳиогуанине таблет“. ДаилйМед. Қаралди: 17-март 2015-йил.
  19. ↑ „Верй импортант пҳармаcогене суммарй: тҳиопурине С-метҳйлтрансферасе“. Пҳармаcогенет Геномиcс. 20-жилд, № 6. 2010-йил июн. 401–5-бет. дои:10.1097/ФПC.0б013э3283352860. ПМC 3086840. ПМИД 20154640. {{cите магазине}}: сана киритилиши керак бўлган параметрга берилган қийматни текшириш лозим: |дате= (ёрдам)
  20. ↑ Онcеа И „Чаптер 38. Пҳармаcогенетиcс оф Тҳиопуринес.“, . Гоодман & Гилман'с Тҳе Пҳармаcологиcал Басис оф Тҳерапеутиcс, 11тҳ Брунтон: , МcГраw-Ҳилл'с Аccесс Медиcине (он-лине), 2008. 
  21. ↑ Эванс WЕ. (2004). „Пҳармаcогенетиcс оф тҳиопурине С-метҳйлтрансферасе анд тҳиопурине тҳерапй“. Тҳер Друг Монит. 26-жилд, № 2. 186–91-бет. дои:10.1097/00007691-200404000-00018. ПМИД 15228163.
  22. ↑ „Друг Инсигҳт: пҳармаcологй анд тохиcитй оф тҳиопурине тҳерапй ин патиэнц wитҳ ИБД“. Нат Cлин Праcт Гастроэнтерол Ҳепатол. 4-жилд, № 12. 2007-йил декабр. 686–94-бет. дои:10.1038/нcпгастҳеп1000. ПМИД 18043678. {{cите магазине}}: сана киритилиши керак бўлган параметрга берилган қийматни текшириш лозим: |дате= (ёрдам)

Қўшимча ўқиш

Ҳаволалар

  • „Тиогуанине“. Друг Информатион Портал. У.С. Натионал Либрарй оф Медиcине.
"https://new.ziyosfera.uz/ziyo/Tioguanin" dan olindi